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接受高致吐性化疗患者的止吐治疗策略高致吐性化疗的止吐治疗现状1NK-1受体拮抗剂在CINV调控中的重要地位2意美与其他药物的相互作用4意美三联止吐方案的疗效及安全性3化疗致吐风险分级呕吐发生率高致吐风险90%中致吐风险30%-90%低致吐风险10%-30%极低致吐风险10%2013NCCN指南CINV进程:全程:0-120h急性期:0-24h延迟期:25-120h临床中应用的高致吐性化疗药物/方案高致吐性化疗药物/方案（呕吐发生率90%）顺铂多柔比星60mg/m2AC方案表柔比星90mg/m2卡莫司汀250mg/m2异环磷酰胺≥2g/m2每次环磷酰胺1500mg/m2氮芥达卡巴嗪链脲霉素2013NCCN指南常见高度致吐化疗(HEC)中CINV的发生率癌症类型/化疗方案临床试验中报告的CINV比例%，按级别级别1级别2级别3级别4所有级别乳腺癌蒽环类+环磷酰胺(AC)1恶心:43呕吐:21321675118242卵巢癌顺铂+紫杉醇2NV:344017-91腹腔顺铂3NV:8282肺癌顺铂+培美曲塞458226-NV:86NV=恶心和呕吐.1.JonesSEetal.JClinOncol.2006;24:5381–5387.2.NeijtJPetal.JClinOncol.2000;18(17):3084–3092.3.PiccartMJetal.IntJGynecolCancer.2003;13(suppl2):196‒203.4.ManegoldCetal.AnnOncol.2000;11:435-4405常见中度致吐化疗(MEC)方案中CINV的发生率癌症类型/化疗方案临床试验中报告的CINV比例%，按级别级别1级别2级别3级别4所有级别乳腺癌多西紫杉醇+环磷酰胺(TC)1恶心:38呕吐:913521115314卵巢癌卡铂+紫杉醇2NV:331214-59肺癌卡铂+紫杉醇3NV:24258259大肠癌FOLFOX64恶心:39呕吐:22251733006740FOLFIRI4恶心:29呕吐:173023138027250NV=恶心和呕吐;FOLFOX6=5-氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂;FOLFIRI=5-氟尿嘧啶+亚叶酸+伊立替康。.1.JonesSEetal.JClinOncol.2006;24:5381–5387.2.NeijtJPetal.JClinOncol.2000;18(17):3084–3092.3.BradleyJDetal.JClinOncol.2005;23:3480–3487.4.TournigandCetal.JClinOncol.2004;22:229–237.6CINV的医生预期与现实7GrunbergSM,etal.Cancer.2004May15;100(10):2261-2268.高致吐性化疗方案中致吐性化疗方案8亚洲CINV的医生预期与现实•台湾中度致吐方案（MEC）预期与现实8LiauCT,etal.SupportCareCancer.2005May;13(5):277-86.9目前高致吐性化疗患者的迟发性CINV控制不佳思考：如何解决？高致吐性化疗的止吐治疗现状1NK-1受体拮抗剂在CINV调控中的重要地位2意美与其他药物的相互作用4意美三联止吐方案的疗效及安全性3不同化疗药物引起的呕吐模式1.ReprintedfromMartinM.Oncology.1996;53(suppl1):26–31.UsedwithpermissionfromS.KargerAG，Basel.11急性期延迟期致吐强度时间，天急性期延迟期—顺铂—环磷酰胺/卡铂12CINV:各时间段不同神经递质的参与1081224120顺铂给药后时间（小时）1.HeskethPJetal.EurJCancer.2003;39(8):1074–1080.13P物质与NK-1受体在CINV中的关键作用•化疗药物通过中枢和外周两条通路同时作用于呕吐中枢，引起CINV：•中枢通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK-1受体，该通路与急性和迟发性恶心呕吐均相关。•外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性恶心呕吐相关。1.HeskethPJetal.EurJCancer.2003;39(8):1074–1080.1.KramerMSetal.Science.1998;281:1640–1645.2.TattersallFDetal.Neuropharmacology.2000;39:652–663.3.HuskeyS-EWetal.DrugMetabDispos.2003;31:785–791.4.BergströmMetal.BiolPsychiatry.2004;55:1007–1012.阿瑞匹坦:首个NK1受体拮抗剂•人NK1受体选择性高亲和力拮抗剂1•在动物模型中显示，通过中枢作用，可抑制例如顺铂等细胞毒性化疗药物引起的呕吐2•动物和人体的PET研究显示阿瑞匹坦可穿透血-脑屏障，并占据大脑的NK1受体3,41.AdaptedfromHargreavesR.JClinPsychiatry.2002;63（suppl11）:18–24.口服阿瑞匹坦125mg可结合NK-1受体90%以上受体阻滞率%预计呕吐发生阿瑞匹坦+5-HT3RA+地塞米松效果明显优于以往治疗519785-天无呕吐:1998无有效止吐药5-HT3+地塞米松5-HT3+地塞米松+阿瑞匹坦20081.HeskethSupportCareCancer2011,2.DiRenzoSupportCareCancer2010,3.GrallaESMO2009,4.WarrJClinOncol2005,5.WarrEurJCancer2005顺铂“AC”化疗0%10%50%55%70%75%100%75%50%25%20%20%•在以顺铂为基础的化疗和“AC”(蒽环类+环磷酰胺)中，添加阿瑞匹坦均可使总体止吐疗效再提高20%17国际权威指南一致推荐意美®三联止吐方案用于高致吐性化疗NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.1.2013:Antiemesis.:AmericanSocietyofClinicalOncologyClinicalPracticeGuidelineUpdate.:ESMOClinicalRecommendationsforprophylaxis.AnnalsofOncology20(Supplement4):iv156–iv158,2009.高致吐性化疗的止吐治疗现状1NK-1受体拮抗剂在CINV调控中的重要地位2意美与其他药物的相互作用4意美三联止吐方案的疗效及安全性3阿瑞匹坦治疗高致吐性化疗引起恶心呕吐的临床研究•研究目的：–评估阿瑞匹坦预防急性、延迟性化疗引起的恶心呕吐疗效。•研究方法：–一项随机双盲安慰剂对照临床研究，共有521例顺铂化疗患者接受止吐治疗，随机分入阿瑞匹坦三联方案组和标准治疗组。呕吐发作频率、恶心程度、生活质量通过功能性生活指数(FLIE)问卷评估。•研究终点：–主要终点为化疗后1-5天的完全有效率（无呕吐且未予以挽救性治疗）。耐受性通过记录不良事件发生率评估。完全有效率：无呕吐且未予以挽救性止吐治疗。HeskethPJ,etal.Theoralneurokinin-1antagonistaprepitantforthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomiting:amultinational,randomized,double-blind,placebo-controlledtrialinpatientsreceivinghigh-dosecisplatin--theAprepitantProtocol052StudyGroup.JClinOncol.2003Nov15;21（22）:4112-9.给药方法HeskethPJ,etal.Theoralneurokinin-1antagonistaprepitantforthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomiting:amultinational,randomized,double-blind,placebo-controlledtrialinpatientsreceivinghigh-dosecisplatin--theAprepitantProtocol052StudyGroup.JClinOncol.2003Nov15;21（22）:4112-9.阿瑞匹坦方案(n=260)阿瑞匹坦125mgPO阿瑞匹坦80mgPOqd昂丹司琼氢氯化物32mgIV地塞米松12mgPO地塞米松8mgPOqd阳性对照(n=260)安慰剂昂丹司琼氢氯化物32mgIV地塞米松20mgPO地塞米松8mgPObid第1天第2天第3天第4天阿瑞匹坦三联方案组的完全有效率显著高于标准治疗组HeskethPJ,etal.Theoralneurokinin-1antagonistaprepitantforthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomiting:amultinational,randomized,double-blind,placebo-controlledtrialinpatientsreceivinghigh-dosecisplatin--theAprepitantProtocol052StudyGroup.JClinOncol.2003Nov15;21（22）:4112-9.完全有效率(%)P0.001P0.001P0.001阿瑞匹坦三联方案组与标准治疗组的不良事件发生率相似HeskethPJ,etal.Theoralneurokinin-1antagonistaprepitantforthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomiting:amultinational,randomized,double-blind,placebo-controlledtrialinpatientsreceivinghigh-dosecisplatin--theAprepitantProtocol052StudyGroup.JClinOncol.2003Nov15;21（22）:4112-9.不良事件发生率(%)（1）（1）高致吐性化疗的止吐治疗现状1NK-1受体拮抗剂在CINV调控中的重要地位2意美与其他药物的相互作用4意美三联止吐方案的疗效及安全性3阿瑞匹坦对部分化疗药物的影响阿瑞匹坦说明书AaproMS,etal.Aprepitant:drug-druginteractionsinperspective.AnnOncol.2010Dec;21(12):2316-23.药物药代动力学影响或剂量调整依托泊苷无需剂量调整长春瑞滨无需剂量调整多西紫杉醇无需剂量调整紫杉醇无需剂量调整环磷酰胺对不良事件无影响；无需剂量调整异环磷酰胺可能升高脑病发生风险，但未证实与阿瑞匹坦相关阿瑞匹坦对部分止吐药物的影响阿瑞匹坦说明书AaproMS,etal.Aprepitant:drug-druginteractionsinperspective.AnnOncol.2010Dec;21(12):2316-23.药物药代动力学影响或剂量调整昂丹司