医药代表学术培训-难治性GERD的处理XXXX-04

难治性“胃食管反流病”的处理河南省人民医院消化内科张昊背景消化性溃疡：胃食管反流病（GERD）：GERD：acidinwrongplace,ratherthantoomuchacid.目前治疗现状：40%不满意20%需要PPIbid25%PPIbid4-8w效果不佳TargowinkLE,etalAmJGastroenterology2007:102;942难治性“GERD”概念概念：常规剂量PPIbid治疗4-8w反流症状仍然存在、或出现新的症状、食管炎迟迟不愈合难治性“GERD”难治性“GERD”胃肠病医生的又一挑战DellonES,ShaheenSJ.Gastroenterology2010分析因素及对策PPI应用合理？非酸反流？动力异常？食管高敏感？功能性烧心？其它原因的难治性“GERD”？PPI应用合理？１、患者用药依从性包括服药时间、剂量影响依从性的因素症状的有无症状的严重程度个人的喜好医嘱是否详细HunginApetalBrJGenPract1999；49PPIs均为短半衰期药物，消除快食物刺激使贮备酸泵进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最效服药过早－酸泵激活时PPI已大部分消除服药过晚－酸泵激活时PPI尚未充分吸收最佳时间：餐前15-30minPPI服药时间不正确100例难治GERD患者：仅46例依从性好PPI生物利用度降低：服药时间非常重要餐前15-30分钟服药，使其在进餐刺激酸分泌高峰时达最大血药浓度，充分抑制活化的质子泵。对策：加强患者教育，增加用药依从性。ThomsonABetalCanJGastroenterol1997;11(8):663-667PPI应用合理？２、夜间酸突破：在应用常规剂量PPIbid情况下夜间胃内pH4的时间仍然1小时。夜间酸突破的检测方法：胃内24小时pH检测KatzpoetalAlimentPharmacolTher1998;12(12):1231-1234LindT,Gastroenterology2000;118pH08.0012.00中午16.0020.0024.00午夜04.0008.0001234567Omeprazole20mgbidmeal38GERD患者PPI用药后夜间胃酸突破处理方法：睡前加用H2RAs1－4w产生耐受或：增加PPI剂量应用半衰期较长的PPI，如艾普拉唑防止产生耐受的策略：当患者暴露于反流因素刺激时（脂肪餐、饮酒等），间断应用H2RAsPPI应用合理？３、PPI的代谢方式差异：肝细胞色素p4502C酶个体间P4502C酶代谢PPI的能力有差异－基因型差异药物代谢对抑酸效果的影响CYP3ACYP2C19PPIs无活性代谢物PPI应用合理？３、PPI的代谢方式差异：个体分为PPI快代谢及慢代谢,亚洲人快代谢型占有较高的比例我国汉族CYP2C19基因型构成比30.88%54.41%14.71%homEMhetEMPM奥美拉唑、兰索拉唑主要依赖于CYP2C19酶代谢。埃索美拉唑、雷贝拉唑主要通过CYP3A4酶代谢。对策：对于治疗效果不佳的，可增加剂量或换用其它种类PPI制剂（有条件的检测CYP2C19基因型）。对PPI治疗效果不好仔细询问及评估残留症状的性质评估其服药依从性询问服药时间（餐前15-30分钟）及剂量考虑有夜间酸突破现象，睡前加用H2受体阻滞剂(按需或间断应用，以免耐受）检测CY2C19基因型，判断代谢类型，换用其它种类PPI。非酸反流非酸反流弱酸（pH4.0-7.0)反流,多出现于夜间。弱碱（pH7.0）反流胆汁反流监测方法：腔内阻抗-pH监测Bilitec2000胆红素监测阻抗-pH监测AcidrefluxNon-acidreflux443cm5cm7cm9cm15cm17cmEsophagealgastricPPI难治的GERD患者7-28%持续症状与酸反流有关30-40%的症状与弱酸反流有关30-60%的症状与酸反流无关。在PPI治疗时酸反流减少，非酸反流增多，烧心被反流代替。ZerbibF,Determinantsofgastro-oesophagealrefluxperceptioninpatientswithpersistentsymptomsdespiteprotonpumpinhibitors.Gut2008;57:156-60.MaineI,.Acidandnon-acidrefluxinpatientswithpersistentsymptomsdespiteacidsupressivetherapy:amulticenterstudyusingcombinedambulatoryimepdance-pHmonitoring.Gut2006;55:1398-1402.Acidreflux‘break-through’isuncommononPPINon-acidrefluxisacauseofpersistentsymptomsMainieetal.ClinGastroHep2006N=148非酸反流是难治反流病的主要原因之一Impedance-pHMonitoringMainieetal.BJS2005PPI治疗症状持续存在非酸反流治疗巴氯芬（Baclofen):GABAB激动剂减少下食管括约肌一过性松弛。副作用：头晕、嗜睡等Lesogaberan:副作用小，效果好Azithromycin(AZI):可明显减少食管近端反流次数。胃底折叠术BoeckxstaebsGEetalGastroenterology2010;139:409-17ValaMF，AlimentPharmacolTher2003;17:243-251胃底折叠术药物治疗效果不好患者不能耐受药物治疗非酸反流动力异常食管运动功能异常LES压力低下：屏障功能降低GERD食管体部蠕动异常，“无效食管动力”达43%更多见于严重RE、Barrett’s食管患者存在食管动力异常者对常规药物治疗效果较差。尚占民关玉盘中华消化内镜杂志2005，22，258-259尚占民关玉盘中华内科杂志2004，43，317-318尚占民高岩中华消化内镜2002，19，159-161食管压力测定组别例数IEMIEM发生率伴呼吸道症状341441.2%GERD单纯GERD541018.5%正常对照组2700%无效食管动力（IEM）发生率高岩，尚占民：无效食管动力在伴呼吸道症状GERD中的作用中国实用内科杂志2008,28(3),205-207IEM与食管酸暴露的关系注：在呼吸道症状相关GRRD患者中，IEM组较食管动力正常组患者pH4的总时间百分比显著增高*p0.01，立位及卧位食管pH4的时间百分比也明显增高*p0.05pH4的时间（％）IEM组（14例）食管动力正常组（18例）总时间14.86±7.308.18±4.33立位时间14.57±7.019.03±6.19卧位时间14.77±13.197.49±4.88高岩，尚占民：中国实用内科杂志2008；IEM与食管酸清除时间的关系注：在呼吸道症状相关GRRD患者中，IEM组较食管动力正常组患者卧位食管酸清除时间显著延长*p0.05，立位酸清除时间较食管动力正常组亦延长，但差异无显著性*p0.05食管酸清除时间（％）IEM组（14例）食管动力正常组（18例）立位2.51±1.151.83±1.64卧位8.85±9.733.74±2.39高岩，尚占民：无效食管动力在伴呼吸道症状GERD中的作用胃十二指肠动力异常胃窦十二指肠运动失协调十二指肠胃-胆汁反流非酸反流增加对一组难治GERD患者分析：64%合并胆汁反流，37%为单纯酸反流。VaeziMFTheesophagus.4thed2004:1553-1558动力异常的意义临床抑酸治疗效果不佳的应检测食管动力。食管动力异常是GERD食管外症状的重要co-factor.KnightRE,etalLarygoscope2000;110(9):1462-6DevaytKRetalAmJGastroenterol2005,100:190Gastricemptying:acontributoryfactoringastro-oesophagealrefluxactivity?GStacher,胃排空延长者中39%有酸反流，10%的食管清除时间延长。异常反流的患者中24%存在胃排空异常。近端胃排空延缓程度与食管的酸暴露正相关。多元回归显示：近端胃排空和LES压力是影响餐后反流和总反流次数的独立因素。近端胃的感觉和运动功能GERD患者近端胃潴留（液体和固体）餐后近端胃张力低于对照产生饱胀感觉的容量低于对照产生饱胀感觉的压力低于对照PPI对NERD的治疗有效率低于RE0102030405060708090100basis1d2d3d4d5d6d7d烧心反酸胸痛症状％0102030405060708090100basis1233567烧心反酸胸骨后痛RENERD雷贝拉唑第1周治疗反应曲线比较PPI治疗失败的NERD患者症状与反流的关系反流物PH4反流5分钟后出现症状反流物PH≥4反流5分钟后出现症状症状与反流无关N=13NERD患者(4男9女,meanage49.6)入组前雷贝拉唑10mgtid治疗8周以上持续症状：烧心，2次/周JGastroenterol(2009)44:708–712NERD与胃排空延迟P0.01P0.01JGastroenterol2009;44:183–189EGGEGG空腹餐后Normogastria:正常慢波百分比,胃慢波的规律性定量评估itsclinicalbenefitshavebeenrelativelymodest对于普通经验治疗无效的患者,加用促动力剂治疗可提高疗效.EurJGastroenterolHepatol.2002Jan;14(1):9-14.deCaesteckerJ.020406080100120一次蠕動波高度（mmHg）给药前给药后ｐ0.01050100150200一次蠕動波高度（mmHg）给药前给药后ｐ0.05020406080100120一次蠕動波高度（mmHg）给药前给药后ｐ0.01GERD患者莫沙比利给药前后食道各部位蠕动波高度的变化上部光藤章二等:ProgressinMedicine3:22,2003中部下部02468食道传播速度（cm/s）给药前给药后ｐ0.010246食道传播速度（cm/s）给药前给药后ｐ0.05012345食道传播速度（cm/s）给药前给药后ｐ0.01GERD患者莫沙比利给药前后食道各部位传播速度的变化光藤章二等:ProgressinMedicine3:22,2003上部中部下部GERD患者莫沙比利给药前后LES静息压的变化LES静息压(mmHg)P0.01010203040506070给药前给药后光藤章二等:ProgressinMedicine3:22,2003莫沙比利能减少GERD患者胃食管反流次数反流发生总次数安慰剂莫沙必利AlimentPharmacolTher1998;12:35-40n=21P0.05莫沙比利能缩短GERD患者食管PH4的时间食管PH4的时间百分比（%）安慰剂莫沙必利AlimentPharmacolTher1998;12:35-40n=21P0.05莫沙比利能增强GERD患者食管酸清除能力食管酸清除时间（分钟）安慰剂莫沙必利AlimentPharmacolTher1998;12:35-40n=21P0.05促动力剂的应用促进胃排空促进胃十二指肠协调性，减少胆汁反流增加LES压力，减少反流发生尤其对于非酸反流患者增加患者唾液质量的改变，增强食管的廓清能力中国胃食管反流病治疗共识意见中华医学会消化病学分会胃肠动力学组对GERD可选择性使用促动力药物,在GERD的治疗