双打击与双表达淋巴瘤的诊疗进展

双打击与双表达淋巴瘤的诊疗主要内容双打击和双表达淋巴瘤的基本概念和研究进展双打击和双表达淋巴瘤的诊断、评估和治疗双打击和双表达淋巴瘤的未来双重打击DLBCL（DHL）•具有c-MYC和BCL2和/或BCL6重排的DLBCL–占新诊断DLBCL的5％-10%–标准R-CHOP治疗预后不满意（Johnsonetal.Blood2009;Greenetal.JCO2012;Petrichetal.Blood2014）MYC,BCL2,BCL6的双色断裂点检测探针的FISH图。图形来自V.Bedell，63倍Bioview成像系统Double-Hit淋巴瘤的临床与病理特征病理特征大多数为GCB亚型MYC-BCL2型增殖能力很强HighlyProliferative在细胞遗传学较MYC-BCL6型更为复杂大多数为ABC亚型MYC-BCL6型Immunoblastic常有结外侵犯很少表达BCL2临床特征1.中位年龄51-65岁，儿童及青少年罕见，男性多见2.通常具有LDH水平高，分期晚的特点3.发展迅速，中位Ki-67指数较高4.容易有结外侵犯，特别是骨髓和CNS5.IPI评分通常为高中危和高危6.预后极差，中位生存时间0.2-1.5年7.目前缺乏有效的治疗方案AukemaSMetal.Blood,2011;117:2319ClementineSarkozy,LancetOncol,2015(16):e555-67Slide32PresentedByElaineJaffeat2017ASCOAnnualMeeting从2008版到2016版WHO分类的演变：双打击/三打击淋巴瘤成为独立分类MYC/BCL2双表达DLBCL（DEL）定义•经免疫组化检测，伴有c-MYC和BCL2蛋白共表达的DLBCL（不包括BCL-6），通常Cut-off值：MYC≥40％；BCL2≥50~70％•占新诊断DLBCL的21％-34%，non-GCB亚型中30-40%为DEL•R-CHOP治疗后结局不良，且独立于其它因素（Johnsonetal.JCO2012;Greenetal.JCO2012）图形来自S.Rodig,1000倍成像双表达淋巴瘤在2016WHO分类中的地位•2016WHO淋巴瘤分类中双表达淋巴瘤(DoubleProteinExpressionlymphoma，DEL)并不是单独类别，但提到双表达是淋巴瘤新的预后因素Blood.2016Mar15.pii:blood-2016-01-643569.MYC/BCL2双表达患者特征DavidW.Scottetal.JCO2015;33:2848-2856•MYC/BCL2共表达多见于老年患者（P＝0.0016），有研究表明在DLBCL中DPL约占19－34％；•多为晚期（P0.0001），结外累及（P＝0.0026），大肿块（P＝0.03），IPI2（P0.0001），以及Ki-67增高（P＝0.0002）常见；病理诊断多为ABC型来源；•CR率低（P＝0.0071）；对比非双表达患者预后差；Ontarget2016Jan19;7(3):2401-16LancetOncol2015;16:e555–67Slide29PresentedByElaineJaffeat2017ASCOAnnualMeeting2、DHL/THL与DEL/TEL本质是完全不同的如同不能比较苹果和橘子DoubleHitvs.DoubleExpressingaggressiveB-celllymphomas–KeyPointsPresentedByElaineJaffeat2017ASCOAnnualMeeting双打击淋巴瘤VS双表达淋巴瘤关键区别：Double-Hit预后指导意义193例DLBCL接受RCHOP方案治疗，其中MYC基因移位21（11%），BCL-2基因易位位47例（25%），Double-Hit为11例（6%）GreenTMetal,JCO2012;30;3460少部分DHL预后良好DHL预后积分：白细胞增多10X109/LAnnArborIII-IV期LDH3xULN,中枢侵犯7%Blood，2014124:2354-2361WorsePrognosisOnlyifMYCpartnerisIG(IGH,κorλ)(EurJHaem2013，92:42-48)EurJHaem2013，92:42-48MYC异位的伙伴基因与预后同样DHL，接受R-CHOP样治疗，易位伙伴基因不同的患者可以长期生存，说明诊断时进一步精准分析对DHL患者分层的重要性！DHL异位的伙伴基因非IG时预后好Slide26PresentedByElaineJaffeat2017ASCOAnnualMeeting双表达淋巴瘤预后要好于双打击淋巴瘤60%HGBLs检出Mycprotein水平异常75%HGBLs检出Bcl-2protein水平异常80%HGBL-DH:Myc-Bcl2异位20%HGBL-DH:Myc-Bcl6异位20%-30%HGBL存在TP53突变HGBL-DH在90%ofGCB亚型.少部分属于ABC亚型：Myc-Bcl6DH..尽管二者机制不同，但是双打击淋巴瘤中有二者重叠乃至更复杂的情况SesquesP,JohnsonNA.Blood.2017Jan19;129(3):280-288.DH患者中myc/bcl-6预后要比myc/bcl-2和ＴＨＬ要好，而且随着ＩＰＩ分值的升高，myc/bcl-6对比myc/bcl-2的比例降低。ErikaM.Moore,etal．AmJSurgPathol2017;41:1155–1166匹兹堡大学和安德森研究中心对１８７例患者进行分析证实myc/bcl-6预后相对较好ErikaM.Moore,etal．AmJSurgPathol2017;41:1155–1166预后进展：DTHL中双表达会进一步恶化生存DTHL中可以发现DEL患者加剧了DHL的不良结局DTHL(P=0.0328).双打击但是无双表答患者预后较好•20%的双打击患者既不表达MYC也不表达BCL2•既不表达MYC也不表达BCL2的双打击患者预后要好于既表达MYC也表达BCL2的患者SesquesP,JohnsonNA.Blood.2017Jan19;129(3):280-288.MYC和BCL2状态与预后分层模型SesquesP,JohnsonNA.Blood.2017Jan19;129(3):280-288.高中低三个危险度分层：•高危包括：双打击患者（检测MYC异位伙伴基因为IG）和双表达患者（伴随基因异位：检测MYC异位伙伴基因为IG）；•中危包括：双打击患者（检测MYC异位伙伴基因为非IG）和双表达患者（不伴MYC基因异位）；•低危包括：双打击患者（但无双表达）和非双表达患者；3、对DHL/DEL还有哪些影响因素：MYC拷贝数的变化•研究发现MYC单打击，双打击，三打击无差异；•MYC拷贝数的增加预后介于MYC重排和非重排之间；•同MYC重排类似，高强度的化疗无法改善MYC拷贝数增加患者的结局MDAndersonCancerCenter2016ASH,MYC-RMYC-EC颠覆以往的结果：BCL-2作用凸显2017ICML24GOYA(NCT01287741)研究设计一线治疗DLBCL患者的国际,开放标签,随机III期研究*每个中心的患者均提前计划了CHOP的周期数INV：研究者,IRC:独立委员会；DFS,无疾病生存;DoR,反应持续时间;EFS,无事件生存;TTNT,至下次治疗时间应用基因表达谱（Nanostring淋巴瘤分型）评估细胞来源（COO）主要终点次要终点•PFS†(INV-评估)•PFS†(IRC-评估)•OS,EFS,DFS,DoR•治疗结束时ORR/CR†(+/–FDG-PET)•安全性•基于细胞来源（CCO）的PFS初治DLBCL(N=1418)年龄≥18岁IPI2或IPI1(并不仅因年龄)或IPI0伴大肿块(病变7.5cm)血液功能正常≥1二维可测量病灶ECOGPS≤2G-CHOParmG1000mgC1D1/8/15andC2–8D1CHOP6or8cyclesevery21days*R-CHOParmR375mg/m2C1–8D1CHOP6or8cyclesevery21days*•基于计划的CHOP周期数,IPI,和•地理位置随机化分层随机化25BCL2和MYC的临床相关性•BCL2和MYC双表达（DE）患者是临床上一组高危患者，与没有双表达患者相比，预后差1–6–5-年PFS率:27–47%forDEvs70–73%fornon-DE3,4•BCL2和MYC两者基因易位(双打击，DH)也与临床侵袭性病程相关，与非DH患者相比，预后差1–8–3-年PFS率:46%forDHvs65%fornon-DH1•COO分型显示ABC亚型患者预后较GCB亚型患者差–5-年PFSrates:48%forABCvs73%forGCB4–大部分ABC-DLBCL患者是DE,但多数DH是GCB-DLBCL1–4•COO和BCL2/MYC之间的预后关系目前并不清楚2,41.GreenTM,etal.JCO2012;2.JohnsonNA,etal.JCO2012;3.HuS,etal.Blood2013;4.ScottDW,etal.JCO2015;5.EnnishiD,etal.Blood2017;6.StaigerAM,etal.JCO2017;7.JohnsonNA,etal.Blood2009;8.AukemaSM,etal.Blood2011GOYA研究预先计划的回顾性分析旨在阐明BCL2和MYC易位和表达的预后影响以及与COO表型的相关性ABC,activatedBcell-like;COO,celloforigin;DE,dualexpressor;DH,doublehit;GCB,germinalBcell-like26PFS：基于BCL2和MYCIHC状态*•DE的不良预后影响看起来是由BCL2的表达驱动•IHCMYC+并不能进一步的区分BCL2+IHC患者的预后*IHCperformedusingVentanainvestigational-useassay;BCL2,124;c-MYC,Y69†Sensitivityanalysisalsoconfirmedthesefindings.AproportionofspecimenstestedwerebeyondthevalidatedcutslidestabilityforoneorbothInvestigationalUseOnlydevices;theperformanceofthedeviceshasnotbeenestablishedforcutslidesstoredformorethan4monthspriortostainingforBCL2andformorethan12monthsforc-MYC1.00.80.60.40.20BCL2-/MYC-(n=38)BCL2-/MYC+(n=149)BCL2+/MYC-(n=24)BCL2+/MYC+(n=152)ProbabilityNo.ofpatientsatrisk3632312820191038Time(months)6121824303642485460013212211710452312110114922171716832124133117106955733123152PFSforBCL2+/-IHCvsMYC+/-IHCstatusinthetotalpopulation(N=363)†BCL2-/MYC-,n=38BCL2-/MYC+,n=149BCL2+/MYC-n=24BCL2+/MYC+,n=1523-yrPFS,%(95%CI)88.6(72.5,95.6)73.9(64.1,81.4)68.1(44