1 免疫学基本概念

1第一部分免疫生物学和天然免疫概论第一章免疫学基本概念免疫系统的组成天然免疫和获得性免疫的原理获得性免疫的识别和效应机制第二章天然免疫宿主防御的第一道防线补体系统和天然免疫天然免疫系统中的受体诱导抗感染的天然免疫应答2第一章免疫学基本概念免疫学是一门相对比较新的学科。通常认为其起源归功于EdwardJenner（爱德华•詹纳）（图1.1），他在1796年发现牛痘（即疫苗）能够诱导人体针对天花这种致死性疾病产生保护力。他将该过程称为接种疫苗，目前接种疫苗这个术语仍然是指给健康人体接种减毒的致病原，从而使其获得预防该病的能力。尽管Jenner大胆的实验很成功，但在全世界普及接种天花疫苗几乎花了两个世纪的时间，终于在1979年世界卫生组织正式宣布天花已经被消灭了（图1.2），这是现代医学史上最伟大的胜利。图1.1EdwardJennerJohnRaphaelSmith绘制的肖像画，由Yale大学的HarveyCushing/JohnHayWhitney医学图书馆同意复制。每个月有一个以上病例的国家总数（曲线）正式宣布天花灭绝年图1.2接种疫苗灭绝了天花连续三年没有天花病例的报道之后，世界卫生组织在1979年宣布天花已被灭绝。当Jenner提出接种疫苗这一概念时，他对引起传染病的致病原一无所知。直到19世纪后叶，RobertKoch（罗伯特•科赫）才证明传染病是由微生物（microorganisms）引起的，每种微生物引起一种特定的疾病，即病理学（pathology）。现在我们将病原微生物即病原体（pathogens）大致分为四类：病毒（viruses）、细菌（bacteria）、致病性真菌（fungi）和其他相对比较大而复杂的真核生物——寄生虫（parasites）。Koch以及19世纪其他一些伟大的微生物学家的发现，拓展了Jenner接种疫苗在其他传染病上的应用。19世纪80年代，LouisPasteur（路易斯•巴斯德）发明了鸡霍乱疫苗和狂犬病疫苗，并在首次应用于一个被疯狗咬伤的男孩身上时获得了巨大成功。这一系列实践促使人们去探索其保护机制，由此发展了免疫学。1890年EmilvonBehring（埃米尔•冯•贝林）和ShibasaburoKitasato（北里柴三郎）发现在预防接种过的人体血清中含有一种能特异性结合相应病原体的物质，他们将这种物质称为抗体（antibodies）。针对特定病原体产生相应抗体，这种特异性免疫应答（immuneresponse）称为获得性免疫应答（adaptiveimmuneresponse），因为它是一个个体在后天成长中，与病原体感染抗争的过程中获得的能力。多数情况下，获得性免疫应答赋予了机体长期的保护性免疫力（protectiveimmunity），从而防止同样病原体的再次感染。这是获得性免疫与天然免疫（innateimmunity）的区别所在。在Behring和Kitasato发现抗体的同时，人们也从伟大的俄国免疫学家ElieMetchnikoff（埃利•梅切尼科夫）的研究工作中首次认识了天然免疫。Metchnikoff发现有一类能吞噬并消化许多微生物的吞噬细胞（phagocyticcells），他将这类细胞称为巨噬细胞（macrophages）。巨噬细胞能直接对抗广泛存在的病原体而不需要预先致敏，是天然免疫系统中的一个关键成员。相比之下，抗体通常只在感染后产生，并特异性3地作用于感染的病原体。因此存在于人体内的抗体能直接反映出该机体受过感染的特性。事实上，人们很快就发现了大多数物质都能诱导机体产生特异性抗体，这类物质因能刺激机体产生抗体而被称为抗原（antigens）。不过我们应该知道并不是所有的获得性免疫应答过程都会产生抗体，因此抗原现在也有了更广泛的定义，即指任何能被获得性免疫系统所识别的物质。天然免疫应答和获得性免疫应答都依赖于白血球细胞或称白细胞（leukocytes）的活性。天然免疫应答主要涉及到粒细胞（granulocytes）和巨噬细胞。粒细胞，又称为多形核白细胞，是一个由不同种类白细胞组成的类群，不同种类的粒细胞的颗粒经染色后会呈现出不同的颜色和形态，包括具有吞噬功能的嗜中性粒细胞（neutrophils）。人们推测人类以及其他脊椎动物的巨噬细胞是由低等动物的吞噬细胞演化而来的，如Metchnikoff在海星中观察到的那些吞噬细胞。获得性免疫应答则依赖于淋巴细胞（lymphocytes），能使机体在生病后或接种疫苗后获得终身的免疫力。天然免疫和获得性免疫这两类免疫系统共同组成了一个非常有效的防御系统。尽管我们生活在充满致病微生物的环境里，却很少生病。天然免疫系统可以成功抵挡住许多感染而使机体不发生疾病，而天然免疫抵挡不了的感染则会引发获得性免疫应答，从而使机体成功地清除这些感染原，并且机体还能够获到长期的免疫记忆。本书的重点主要放在获得性免疫的多种机制，即为什么各类特殊的淋巴细胞能识别并且靶向致病微生物或被致病微生物感染的细胞。而且，我们也应该了解天然免疫应答中涉及到的所有细胞也参与了获得性免疫应答。事实上，获得性免疫系统用于清除入侵微生物的大多数效应行为必须依赖于特异性识别抗原与激活效应机制这两者之间的关联，而这些效应机制也用于宿主的天然免疫应答中。本章我们首先介绍免疫系统的细胞以及这些细胞发育、循环以及迁移所涉及到的组织。随后我们将概述不同类型细胞的特异性功能以及它们消除感染的机制。免疫系统的组成免疫系统的细胞来源于骨髓（bonemarrow），其中大部分是在骨髓中成熟的。随后它们迁移至外周组织，在血液和一种称之为淋巴系统（lymphaticsystem）的特殊管道系统内循环，并发挥保护作用。1-1免疫系统的白细胞来源于骨髓中的前体细胞血液中的所有细胞成员，包括输送氧气的红细胞、在受伤组织中引起血液凝固的血小板、以及免疫系统的白细胞，最初都来源于共同的祖细胞（progenitor）或前体细胞（precursorcells）——即骨髓中的造血干细胞（hematopoieticstemcells）。由于这些干细胞能够分化成所有不同种类的血细胞，因此常被称为多能造血干细胞。多能造血干细胞最早会产生出一些分化能力受限的干细胞，即红血细胞、血小板以及主要两类白细胞的祖先。图1.3总结了不同血细胞种类及其发育谱系。这里我们将重点介绍除巨核细胞和红细胞以外的所有来源于髓样祖细胞和共同淋巴样祖细胞的成员。骨髓多能造血干细胞骨髓共同淋巴样共同髓样粒细胞/巨噬巨核细胞/红巨核细胞成红细胞4祖细胞祖细胞细胞祖细胞细胞祖细胞血液B细胞T细胞粒细胞（或多形核白细胞）血小板红细胞嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、未知的前体细胞、单核细胞、未成熟树突状细胞效应细胞组织淋巴结浆细胞活化的T细胞肥大细胞巨噬细胞未成熟树突状细胞成熟树突状细胞图1.3血液中所有的细胞成员包括获得性免疫系统的淋巴细胞，都来源于骨髓中的造血干细胞多能造血干细胞分化为更加特化的干细胞：即共同淋巴样祖细胞和共同髓样祖细胞。共同淋巴样祖细胞分化为获得性免疫的T、B淋巴细胞；而共同髓样祖细胞则分化为不同类型的白细胞（白血细胞）、红细胞（携带氧气的红血细胞）、以及产生血小板（在血液凝结时发挥重要作用）的巨核细胞。目前的实验数据有力地支持了确实存在着能分化为T、B淋巴细胞的共同淋巴样祖细胞。T、B淋巴细胞的分化场所不同——T细胞在胸腺、B细胞在骨髓——它们所携带的抗原受体也不相同。成熟的T、B淋巴细胞在血液和外周淋巴组织之间循环。一旦接触抗原，B细胞就分化为分泌抗体的浆细胞，T细胞则分化为具有多种功能的效应T细胞。淋巴样细胞的第三类细胞系是自然杀伤细胞，它与T、B淋巴细胞有着共同的祖细胞，但却缺乏获得性免疫应答的特征即抗原特异性。源自髓样干细胞的白细胞包括单核细胞、树突状细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞。后三者统称为粒细胞（因为在血涂片上，染色后这三类细胞的胞质中颗粒出现独特的着色现象）或多形核白细胞（因为它们的核呈不规则形状）。它们在血液中循环，只有在收到招募信号时才进入感染或炎症部位的组织中，招募来的嗜中性粒细胞会吞噬细菌。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞则会被招募至过敏性炎症部位，与抵御寄生虫感染有关。未成熟的树突状细胞通过血液进入外周组织并在那里摄取抗原。当它们摄取病原菌后，就开始成熟并迁移至淋巴组织，并激活抗原特异性的T淋巴细胞。单核细胞进入组织后就分化为巨噬细胞，它们是组织中的主要吞噬细胞，属于天然免疫系统。肥大细胞来源于骨髓中的前体细胞，但在组织中完成成熟过程，在过敏反应中起着重要作用。髓样祖细胞（myeloidprogenitor）是免疫系统中粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞和肥大细胞的前体细胞。巨噬细胞是免疫系统三类吞噬细胞中的一类，广泛分布于机体的各个组织，在天然免疫中发挥着重要作用。巨噬细胞是血液循环中单核细胞（monocytes）的成熟形式，当单核细胞迁移入组织后就不断分化成为巨噬细胞。树突状细胞（dendriticcells）专职摄取抗原并将抗原展示在细胞表面供淋巴细胞识别。未成熟的树突状细胞通过血液循环迁移并定居到外周组织，它们既能吞噬细菌，又能通过巨胞饮作用摄取大量的细胞外液。一旦遇到病原体，它们就能迅速成熟并迁移至淋巴结。肥大细胞（mastcells）也在组织内分化，目前我们还不清楚它在血液中的前体细胞。它们主要位于小血管附近，一旦激活，会释放出能够影响血管渗透性的物质。尽管它们在过敏反应中的作用是最为人熟知的，但在保护粘膜表面免受病原体侵入方面它们也发挥了部分作用。粒细胞（granulocytes）因其细胞质内含有大量着色颗粒而得名，有时也因其细胞核形状怪异又被称为多形核白细胞（polymorphonuclearleukocytes）。粒细胞共有三种，寿命都比较短，在发生免疫反应时，它们会离开血液移行至感染或炎症部位，在此过程中它们的数量不断增加。嗜中性粒细胞（neutrophils）是免疫系统中的第三类吞噬细胞，也是天然免疫5应答中数量最多、最重要的细胞成员。遗传性嗜中性粒细胞功能缺陷会导致严重的细菌感染，如不治疗会致命。嗜酸性粒细胞（eosinophils）据认为其主要作用是抵御寄生虫感染，因为在寄生虫感染过程中它们的数量会增加。嗜碱性粒细胞（basophils）的功能很可能类似于嗜酸性粒细胞和肥大细胞，是对两者功能的补充，我们会在第九章讨论这些细胞的功能，在第十二章讨论它们在过敏性炎症反应中的作用。图1.4显示了髓样细胞谱系的细胞种类。细胞活化后的功能巨噬细胞（图）吞噬作用和活化杀菌机制，递呈抗原（图）树突状细胞（图）在外周组织中摄取抗原，在淋巴结中递呈抗原（图）嗜中性粒细胞（图）吞噬作用及活化杀菌机制（图）嗜酸性粒细胞（图）杀死抗体包被的寄生虫（图）嗜碱性粒细胞（图）未知（图）肥大细胞（图）释放含有组胺和其他活性因子的颗粒（图）图1.4天然免疫和获得性免疫中的髓样细胞髓样细胞谱系的细胞在免疫应答中执行了多种重要功能。见示意图中的左列细胞模式图，在本书中细胞都将以这种形式出现。中列是每种细胞的显微照片。吞噬细胞主要包括巨噬细胞和嗜中性粒细胞，它们吞噬病原体并在胞内的囊泡中将其降解，在天然免疫应答和获得性免疫应答中都发挥作用。未成熟的树突状细胞是可以摄取病原菌的吞噬细胞，成熟后它们作为抗原递呈细胞将抗原递呈给T细胞，启动获得性免疫应答。巨噬细胞也能将抗原递呈给T细胞并激活T细胞。其他髓样细胞主要是分泌型细胞，在获得性免疫应答中经抗体活化后能释放大量颗粒内含物。通常认为嗜酸性粒细胞能攻击被抗体包被的大型寄生虫如蠕虫，而嗜碱性粒细胞的功能尚未研究清楚。肥大细胞是引发局部炎症反应的组织细胞，受抗原刺激后，能释放一些物质作用于该处的血管。照片由N.Rooney和B.Smith提供。共同淋巴样祖细胞（commonlymphoidprogenitor）能分化为淋巴细胞，本书的大部分章节都会涉及到淋巴细胞。淋巴细胞主要有两大类：B淋巴细胞（Blymphocytes）或B细胞（Bcells