依托咪酯临床应用指导意见解读.

依托咪酯临床应用指导意见解读2008年7月《依托咪酯临床应用指导意见》编写组人员名单•组长：曾因明（徐州医学院附属医院）邓小明（第二军医大学附属长海医院）•副组长：刘进（四川大学附属华西医院）黄宇光（中国医学科学院北京协和医院）姚尚龙（华中科技大学同济医学院附属协和医院）编者（以姓氏笔划为序）•于布为（上海交通大学医学院附属瑞金医院）•邓小明（第二军医大学附属长海医院）•王志萍（徐州医学院附属医院）•王国林（天津医科大学总医院）•王俊科（中国医科大学附属第一临床学院）•古妙宁（南方医科大学附属南方医院）•刘进（四川大学附属华西医院）•吴新民（北京大学第一医院）•张宏（解放军总医院）•李文志（哈尔滨医科大学附属第二医院）•李立环（中国医学科学院阜外医院）•姚尚龙（华中科技大学同济医学院附属协和医院）•郭曲练（中南大学湘雅医院）•黄宇光（中国医学科学院北京协和医院）•曾因明（徐州医学院附属医院）•熊利泽（第四军医大学附属西京医院）编撰流程简介•2008年1月由中华医学会《国际麻醉学与复苏杂志》编辑部开始进行《依托咪酯临床应用指导意见》的撰写工作。•3月28日邀请全国各省50余名麻醉专家在南京召开了《依托咪酯临床应用指南初审会》•2008年4月25日齐聚了医学会、医师协会、教育委员会、解放军麻醉与复苏专业委员会在西宁召开终审会南京会简介南京会参会专家名单：（以拼音顺序排序）艾登斌、陈国忠、陈宁、陈丽、蔡兵、曹定睿、邓小明、邓丽云、董振明、董铁立、杜晓红、衡新华、类维富、刘敬臣、刘保江、刘功俭、刘新伟、李伟彦、李金宝、李建军、罗爱林、林高翔、柳顺锁、蒋奕红、金旭东、孟凡民、米卫东、田鹏声、王俊科、王志萍、王月兰、徐世元、夏萍、严春燕、曾因明、张健、朱昭琼等。西宁会参会专家名单（以拼音顺序排序）邓小明、古妙宁、郭曲练、黄宇光、李立环、李文志、刘进、王国林、王俊科、王志萍、吴新民、姚尚龙、于布为、曾因明、张宏等。西宁会简介正式发表•见《国际麻醉学与复苏杂志》2008年第4期《依托咪酯临床应用指导意见》依托咪酯诞生的背景•肌松药、麻醉性镇痛药还不成熟•平衡麻醉的理念处在形成阶段•静脉麻醉的药代动力学正在初级研究阶段依托咪酯的发展史1972年，在美国上市，用于诱导和短小操作1975—80年间尝试用于全凭依托咪酯麻醉，尝试与镇痛和肌松药物配伍1981年，ICU连续输注5天以上组的死亡率高于未用依托咪酯组的病人。1986年依托咪酯乳剂诞生2005年9月，《米勒麻醉学》对其进行重新评价-------依托咪酯可以用于全麻诱导、维持和短小操作，其心血管稳定性对于普通患者来说也意味着麻醉更安全《默克药物手册》-----对于全麻诱导和维持来说，依托咪酯是更加安全的静脉麻醉药物依托咪酯的发展史依托咪酯的临床应用现状•在我国已有一千万例患者用依托咪酯进行麻醉诱导•在我国4万例患者用依托咪酯进行麻醉维持•患者人群包括从2周大的儿童到近百岁的老人•手术类型包括肿瘤切除和体外循环心外手术•总剂量达到每台手术360mg现代麻醉用药的平衡原则根据：无一种药物能满足基本要求用一种药物去满足基本要求具有超常风险基本组合：三要素镇静药（全麻药）镇痛药肌松药推荐意见1依托咪酯具有镇静、催眠和遗忘作用，但无镇痛与肌松作用，是全身麻醉药物组合中一个重要的镇静药；依托咪酯起效迅速，体内代谢与清除均较快，CSHT研究提示持续输注后体内无明显蓄积；依托咪酯对循环抑制轻微是其突出的优点依托咪酯对呼吸影响较小在降低脑代谢率的同时可降低颅内压，不影响脑灌注压依托咪酯乳剂可显著减少注射痛和血管损伤等不良反应依托咪酯制剂分类依托咪酯为咪唑类衍生物，依托咪酯不溶于水。目前在临床应用中主要有两种剂型①水剂：依托咪酯溶于35%丙二醇中制备而成的注射液②脂肪乳剂：依托咪酯溶于20%中长链甘油三脂中制备而成的注射液。溶剂35％丙二醇20％中长链甘油三脂渗透压4750mmol/L390mmol/L注射痛多见(78%)少而轻(3%)静脉炎+-静脉栓塞+-组胺释放+-溶血+-水剂福尔利®具有更好的血管耐受性乳剂乳剂与水剂相比不良反应大大减少，使用更加安全Pharmacokineticpropertiesof‘Diprivan’(propofol)Open,three-compartmentmodelEffectcompartmentCentralcompartment1V1Eliminationk10k12k21Secondcompartment2k13k31Thirdcompartment3keoDrugequilibratesbetweenandwithincompartmentsIntravenousinfusionk1e福尔利®的起效和清除均快于丙泊酚现代麻醉学2006p480—498EtomPropMida初始分布半衰期1.2-5.4min1.8-8.3min7--15min清除半衰期2.9—5.3h4—7h蛋白结合率（%）759896--98诱导剂量(mg/kg)0.2-0.62-2.50.1-0.2维持剂量(μg/kg/min)5-2060-2001-201020304050607080901001101201301401500123456789InfusionDuration(hours)Context-SensitiveHalf-Time(minutes)福尔利®的时量半衰期短于丙泊酚，提示维持静注不会蓄积AdaptedfromRevesetal.,1994依托咪酯异丙酚氯胺酮咪唑安定硫喷妥钠安定福尔利®安全剂量范围（LD50/ED50）最宽26.44.64.51051015202530依托咪酯硫喷妥钠异丙酚异丙酚硫喷妥钠依托咪酯GlenJB,HunterSC.PharmacologyofanemulsionformulationofICI35868.BrJAnaesth,1984,56(6)∶617推荐意见2推荐意见2：依托咪酯可用于麻醉诱导，推荐剂量为0.2~0.6mg.kg-1。在临床剂量范围内的苏醒时间为7~14min。在老年患者及伴有心血管疾病患者的麻醉诱导中应用更有优势。临床应用时要注重与镇痛药物联合使用以确保血液动力学的稳定。福尔利®心血管稳定性的机理心肌收缩力外周压力感受器外周血管福尔利®无影响无影响无影响丙泊酚抑制抑制扩张FundamClinPharmacol1996;10:298-303Anesthesiology1992;76:725-733与丙泊酚相比福尔利®对心肌收缩、压力感受器和外周血管均无影响福尔利®的心血管稳定性不仅对危重患者对普通患者同样具有更加安全的意义JCardiothoracVascAnesth.1992Apr;6(2):173-80插管反射•定义–由于插管时机械刺激口咽部的阿片受体，导致的血压、心率的反射性增高的现象。•解决方案–诱导时用3μg/kg的芬太尼，提前2—4分钟静推。注意由于芬太尼起效慢，因此一定要注意提前2—4分钟给药。诱导时的使用方法•插管前5min静推咪达唑仑2mg；•插管前3min静推芬太尼3~4μg/kg•插管前2min静推维库溴铵0.1mg/kg•插管前0.5min静推福尔利0.4mg/kg推荐意见3推荐意见3：依托咪酯可用于麻醉维持，以5~20μg.kg-1.min-1连续静脉输注为宜。依托咪酯麻醉维持时还应根据具体情况同时给予镇痛、肌松等药物。依托咪酯的一般使用方法如上述，但具体实施应根据患者的病情、手术要求和用药者的临床经验来决定。福尔利维持的使用方法•最常见的是在单次静脉注射0.2~0.6mg.kg-1依托咪酯诱导后，按照5~20μg.kg-1.min-1的速度静脉维持；一般在患者苏醒前10min应停止输注。福尔利与瑞芬太尼联合用于维持–持续泵注福尔利，10~15μg/kg/min。–持续泵注瑞芬太尼，0.1~1μg/kg/min，若术中血压、心率升高，增加瑞芬太尼的用量。–手术结束前0.5h静推芬太尼0.05mg。匀速输注时常用的静脉麻醉药泵注剂量药物浓度配制单剂量诱导恒速输注率依托咪酯1~2mg/ml0.2~0.6mg/kg0.2~0.6mg/kg/h丙泊酚2~10mg/ml2~2.5mg/kg4~10mg/kg/h芬太尼1~20μg/ml2~5μg/kg2~5μg/kg/h靶控输注依托咪酯用于全身麻醉维持的可行性研究刘骥李金宝邓小明TCI时常用的静脉麻醉药泵注剂量药物浓度配制诱导靶浓度维持靶浓度苏醒靶浓度依托咪酯1~2mg/ml3μg/ml1μg/ml0.2μg/ml丙泊酚2~10mg/ml4μg/ml2~3μg/ml1μg/ml芬太尼1~20μg/ml4ng/ml1.5ng/ml1ng/ml靶控输注依托咪酯用于全身麻醉维持的可行性研究刘骥李金宝邓小明福尔利与芬太尼联合用于维持–持续泵注福尔利，10~15μg/kg/min。–间断静推或持续泵注芬太尼，按1~3μg/kg/h速度给予，若术中血压、心率升高，适度增加芬太尼的用量0.05-0.1mg/次。–手术结束前半小时停用芬太尼福尔利与苏芬太尼联合用于维持–持续泵注福尔利，10~15μg/kg/min。–静脉推注舒芬太尼，0.2μg/kg/h，若术中血压、心率升高，可适量增加舒芬太尼的用量。推荐意见4推荐意见4：依托咪酯可用于患者短期镇静，短期镇静时一般采用单次给药；若需持续给药，建议以2.5~7.5μg.kg-1.min-1连续静脉输注。鉴于依托咪酯的药理特性，在实施手术室外麻醉时，可应用适量的镇痛药物。福尔利®的呼吸影响轻微100.5586010203040506070呼吸暂停发生率(%)呼吸暂停持续时间(min)依托咪酯异丙酚依托咪酯在创伤患者麻醉中的诱导ITACCSSummer2004p117-120短时镇静的内容•1.在椎管内麻醉以及臂丛、颈丛等神经阻滞时可辅以依托咪酯镇静，这既可维持自主呼吸，又可缓解患者紧张情绪，有利于术后恢复。•2.手术室外有创或无创性短小诊疗性操作如内窥镜检查、人工流产、介入治疗、手法骨折复位、活检、电休克(ECT)等也可短期应用依托咪酯镇静。不良反应•注射痛•肌颤•恶心、呕吐•肾上腺皮质功能抑制福尔利®与丙泊酚相比注射痛的发生率显著减少BrJAnaesth.2006;97(4):536-9预选110例，研究80例注射痛P值Etom-Lipu5%Prop-Lido47.5%P0.001注射点痛发生率低0246810121416%丙泊酚依托咪酯丙泊酚0.414.21.2依托咪酯01.70.8皮肤红斑注射点疼痛浅表性静脉炎丙泊酚组注射点疼痛和浅表性静脉炎的发生率都高于依托咪酯组（P=0.000和P=0.001）----国产依托咪酯乳剂（福尔利）的临床研究汇报不增加恶心呕吐的发生肌颤问题•按照联合用药中每种麻醉药的药代动力学要求，先用起效慢的药物，如咪唑安定、芬太尼、肌松药；最后用福尔利（因为其起效最快）的原则用药。–患者快速、平稳进入诱导–没有肌颤发生抑制肾上腺皮质功能呈剂量依赖性可逆性抑制11β-羟化酶，也轻度抑制11α-羟化酶，从而抑制皮质类固醇与盐皮质激素的产生肾上腺功能抑制问题•新近的研究显示，在一定剂量范围内，单次和/或持续输注依托咪酯后，血浆内皮质醇水平均较用药前降低，但依然在正常生理范围内；•肾上腺皮质对促肾上腺皮质激素反应性降低。•大多数研究认为单次静脉注射和/或持续静脉输注依托咪酯后，肾上腺皮质功能抑制一般持续12~36h，随后可完全恢复到麻醉前水平。•与单次静脉注射相比，持续输注依托咪酯似乎并不会增加肾上腺皮质的抑制程度。应用适量糖皮质激素可防止依托咪酯肾上腺皮质功能抑制所带来的可能不良反应。全凭静脉麻醉下的CPB冠状动脉旁路术：依托咪酯/芬太尼（平均87mg）组皮质醇等于或高于咪达唑仑/芬太尼组血管、胸内、腹腔内以及腹膜后等大手术：诱导剂量依托咪酯组与硫喷妥钠组的肾上腺皮质功能指数和围手术期后果无差别健康成人外周小手术：诱导剂量后血浆皮质醇水平略低于