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肝性脑病Hepaticencephalophathy定义是急慢性严重肝病引起的，以代谢紊乱为基础的一组中枢神经系统功能失调的综合征。临床主要表现为意识障碍、行为失常和昏迷。分类：急性、慢性轻微肝性脑病：指无明显的临床表现和生化异常，仅能用精细的智力测验和电生理检测才能发现异常情况的肝性脑病。概念：继发于严重肝病的神经精神综合症肝脏—物质代谢中心器官能量分泌排泄凝血屏障解毒肾脑肝性脑病病因：1、肝硬化2、门体分流手术（颈静脉肝内门体分流术TIPS）3、重症病毒性肝炎、中毒性肝炎、药物性肝病的肝功能衰竭阶段4、原发性肝癌5、急性妊娠期脂肪肝6、严重胆道感染肝硬化发生HE者占70%上消化道出血大量排钾利尿、放腹水高蛋白饮食催眠镇静药、麻醉药便秘、尿毒症外科手术、感染。诱因发病机制未完全清楚。病生基础：1、肝细胞功能衰竭2、门腔V之间侧支循环（手术造成的或自然形成的）发病机制：1、门体分流性HE门腔V之间侧支循环→来自肠道的毒物未被肝脏解毒和清除→体循环→脑→功能紊乱2、急性肝性脑病暴发性肝功能衰竭发生机制或学说肝性脑病神经递质神经递质氨中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说GABA学说目前新观点高血氨一、神经毒素学说—研究最多，最有根据的学说1、正电子发射体层显像示：大脑对NH3的通透性↑，NH3的代谢增强2、肝衰→合成尿素能力↓→NH3↑3、血NH3↑：肝脑肝病失代偿期代偿4、降NH3治疗后，NH3↓→神志转清5、给含氨药物，食物可诱发肝昏迷6、NH3抑制三羧酸循环，干扰能量代谢→能量↓→脑网状结构功能失常→意识障碍7、NH3干扰NaK在NC上分布、干扰传导系统活性。（一）氨的来源1、肠道2、肾脏3、骨骼肌1、肠道是氨的主要来源，4克/日①氨的产生谷氨酰胺→NH3+谷氨酸尿素→尿素酶分解→NH3+二氧化碳蛋白质→氨基酸氧化酶分解→NH31、肠道是氨的主要来源②氨的吸收主要是非离子型氨NH3其次是离子型铵NH4+NH3有毒型，能透过血脑屏障NH4+无毒型，不能透过血脑屏障③NH3与NH4+的互相转化受PH的影响PH6肠腔NH3→血液循环PH6血液中NH3→肠腔→排出2、肾：谷氨酰胺（谷氨酰胺酶）→NH3+谷氨酸3、骨骼肌和心肌活动时产NH3（一）（一）氨的来源（二）血NH3的清除途径：①尿素合成：肠氨在肝中经鸟氨酸循环合成尿素②组织利用：肝脑肾利用、消耗氨合成谷氨酸、谷氨酰胺③肾排出：尿素形式，NH4+形式④肺呼出：（三）HE时血氨↑的原因1高蛋白饮食→肠内产氨↑2消化道出血→肠内产氨和其他有害增加→低血压低血氧,可提高脑细胞对有害物质的敏感性→引起肾功能不全,尿素经肾排出减少,泌入肠道的尿素增加,肠道产氨增加3低钾性碱中毒→NH3透过血脑屏障（三）HE时血氨↑的原因4大量利尿→钾排出过多→代碱→有效血容量不足,肾功能不全5放腹水过多→有效血容量不足,肾功能不全6便秘→毒物与肠粘膜接触时间延长→毒物吸收↑7感染→组织分解代谢↑→NH3↑→使组织耗氧量增加→肝脑肾损害加重（三）HE时血氨↑的原因8低血压→增加脑细胞对有害物质的敏感性,引起肾功能不全9镇静催眠药→直接抑制大脑呼吸中枢,任何损害肝脏的药物均可加重肝性脑病10腹泻→肠内菌群↑→产氨增加,→引起水电解质丢失和有效血容量不足.二、神经递质的变化学说（一）假性神经递质1正常时兴奋性递质=抑制性兴奋性递质：去甲肾上腺素、乙酰胆碱谷氨酸、门冬氨酸抑制性递质：5-羟色胺、γ-氢基丁酸、苯乙醇胺、谷氨酰胺2氨基酸在代谢过程中产生与去甲肾上腺素相似的物质，不能传导神经冲动→假性神经递质鸟氨酸循环（肝衰竭）CO2+NH3氨基甲酰磷酸瓜氨酸精氨酸代琥珀酸精氨酸鸟氨酸尿素酶肝严重受损，底物,ATP,酶活性①②高血氨的毒性作用：1.干扰脑组织的能量代谢乙酰胆碱胆碱草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸γ-氨基丁酸谷氨酸谷氨酰胺+葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶乳酸丙酮酸乙酰辅酶ANADNADH+NH3+NH3NADNADHNADNADHATPATP（-）丙酮酸脱羧酶丙酮酸氧化脱羧障碍NADH减少α-酮戊二酸减少ATP消耗增加酪氨酸肠菌脱羧酪胺单氨氧化酶清除肝苯乙醇胺酶食物中氨基酸苯丙氨酸脑组织假性神经递质苯乙醇胺ß羟酪胺3、肝功能↓→假性神经递质↑（二）、γ-氨基丁酸/苯二氮卓复合体1GABA是一种主要的抑制性神经递质2GABA受体不仅能于GABA结合，还能于巴比妥类、苯二氮卓类相结合，称为GABA/BZ复合体3GABA、巴比妥类、苯二氮卓类任何一种与受体结合后，均能引起神经传导抑制。（二）、γ-氨基丁酸/苯二氮卓复合体4HE患者的血浆GABA浓度正常，氨的作用下，大脑星型胶质细胞BZ受体表达上调。5部分患者经BZ受体拮抗剂治疗后，症状减轻。（三）、色氨酸学说1、正常情况下色氨酸与白蛋白结合不易通过血脑屏障2、肝病时，白蛋白↓→游离色氨酸↑→血脑屏障3、色氨酸→在大脑中代谢→5-羟色胺5-羟吲哚乙酸→抑制性神经递质病理改变1、急性：无明显的解剖异常，38－50％有脑水肿。2、慢性：大脑皮层变薄、皮质深部有片状坏死神经原、神经纤维消失大脑、小脑灰质及皮质下组织星形细胞肥大和增多。临床分型1、急性HE2、慢性HE1、急性HE：起病急、发展快，多无前驱症状，由精神失常迅速转入昏迷，多于短时间内死亡（2周）。常见于暴发性肝炎，急性妊期脂肪肝（妊娠30周以后起病，起病后3－4周或分娩后2－4天内死亡，母婴同死率90％）。2、慢性HE：起病缓、发展慢，昏迷可反复发作。可持续数周、月、年。常见于肝硬化患者、门腔分流术后，常有明显的诱因。临床表现：根据意识障碍程度，神经系统表现和脑电图改变将HE的临床表现分为四期。Ⅰ（前驱期）Ⅱ（昏迷前期）Ⅲ（昏睡期）Ⅳ（昏迷期）I期―前驱期1、轻度性格改变，行为失常：易激动或抑郁（淡漠少言），应答准确，吐词不清,缓慢像醉酒一样。2、扑翼样震颤＋3、脑电图正常。此期症状不明显，容易忽视。扑翼样震颤1嘱患者两臂平伸，肘关节固定，手掌向背侧伸展，手指分开时，可见到手向外侧偏斜，掌指关节、碗关节、甚至肘与肩关节的急速而不规则的扑击样抖动。2嘱患者手紧握医生手一分钟，医生能感到患者抖动。II期－昏迷前期1、明显的意识错乱，睡眠障碍，行为失常。①对人、地、时概念不清。②不能完成简单的计算，智力构图。③言语不清，书写障碍，举止反常。④幻觉、恐惧、燥狂－精神病2、神经体征：腱反射亢进，肌张力增高，巴氏征阳性。3、扑翼样震颤＋4、脑电图异常。III期―昏睡期1、以昏睡和精神错乱为主，大部分时间呈昏睡状态。可以唤醒，醒时可回答问话。2、常有神志不清，幻觉。3、扑翼样震颤＋4、神经体征：肌张力增加，锥体术征阳性。5、脑电图异常IV期―昏迷期1、神志完全丧失，不能唤醒。2、浅昏迷时，对痛刺激有反应，肌张力↑,腱反射亢进扑（一）3、深昏迷时，各种反射消失，肌张力↓，扑（一）4、脑电图异常轻微肝性脑病(minimalHE)：临床无任何症状和体征，容易被当作健康人参加正常的社会活动，特别是在驾驶交通工具时，易出现交通事故，近年在西方国家十分重视。[辅助检查]一、血氨慢性HE↑急性HE正常二、脑电图II－III期4－7次／秒θ波或三相波IV期1－3次／秒的δ波。脑电图的特异性不强，诊断价值较小。四、心理智能测验木块图试验，数字连接试验，数字符号试验。诊断轻微肝性脑病优点：方法简便，无需特殊器材缺点：受年龄，教育程度的影响，老年人和教育层次比较低者在进行测试时反应迟钝，影响结果。数字连接试验（五）影像学检查（CT或MRI）1急性HE脑水肿慢性HE脑萎缩2磁共振波谱分析：大脑枕部灰质，顶部皮质某些有机渗透物质的含量发生变化。（六）临界视觉闪烁频率检测：即通过检测视网膜胶质细胞病变来判断大脑星形细胞有无肿胀从而发现检测HE。优点：方法敏感、简单可靠。[诊断]诊断依据：1、严重肝病或广泛门体侧支循环2、HE的诱因3、HE的临床表现：精神紊乱，昏睡，昏迷4、实验室检查：肝功能异常，血氨↑5、扑翼样震颤和脑电图改变有重要参考价值。6、数字连接试验，心理智能测验异常可发现轻微肝性脑病。鉴别诊断1、精神病2、糖尿病3、低血糖4、尿毒症5、脑血管意外6、肺性脑病7、镇静药过量1、糖尿病昏迷：糖尿病史，血糖↑，尿糖↑，烂苹果。2、尿毒症昏迷：肾病史，BUN↑，尿成份改变，贫血。3、脑血管意外：高血压、动脉硬化史、瞳孔、肢体、鼻唇沟、CSF改变。鉴别诊断鉴别诊断4、肺脑：肺病史，血气分析：PO2↓、PCO2↑、缺氧症状，肺部炎症。5、精神病：为唯一表现，余皆正常。6、低血糖：7、镇静药过量：治疗一）消除诱因：及时控制感染、上消化道出血、避免强力利尿、大量放腹水、注意纠正电解质紊乱，酸碱平衡失调。二）慎用镇静药：当患者出现狂躁不安或抽搐时，禁用吗啡、副醛、水合氯醛、度冷丁、速效巴比妥类、可减量使用安定、异丙嗪（常用量的1／2或1／3）一、一般治疗：三）饮食①每天供给热量1500－2000卡，并注意供给足量维生素。②III－IV期患者禁食蛋白质，食物以碳水化合物为主，昏迷不能进食的，可以从胃管内注入，必要时，通过静脉给高渗G－S。I－II期患者，限制蛋白质20克／天→40－60克／天，以植物蛋白为主。一、一般治疗：二、药物治疗一）减少肠道氨的生成和吸收二）促进体内氨的代谢，降低血氨三)纠正氨基酸代谢紊乱四）GABA／BZ复合受体拮抗剂五）补充肝细胞生长因子一）减少肠道氨的生成和吸收1、导泻口服或鼻饲33％硫酸镁30－60ml，或20％甘露醇100－200ml。2、灌肠：①N－S100ml＋白醋100ml保留灌肠。②N－S500ml＋乳果糖500ml灌肠3、乳果糖①抑制肠道细菌生长②降低肠道PH值。用法：10－20mlTidpo；4、乳梨醇作用机理同乳果糖；用法：10－15mlTidPO5、乳糖；①酸化肠道②产生气体，增加肠蠕动。用法：30克TidPO；6、抗生素抑制细菌生成，减少氨的生成。新霉素、甲硝唑，利福昔明。新霉素1－2克TidPO甲硝唑0.4克bidPO利福昔明每日1.2克。7、益生菌制剂抑制有害菌的生长，减少氨的形成。（二）促进体内氨的代谢，降低血氨1、L－鸟氨酸－L－门冬氨酸促进体内尿素循环→血氨↓用法：20克IV2、鸟氨酸－a-酮戊二酸，作用机制同13、谷氨酸钾（钠）4支＋10％G－S500ml静滴1次／天4、精氨酸10－20克＋10％G－S500ml静滴1次／天适用于硷中毒5、苯甲（乙）酸钠与氨结合形成谷氨酰胺→血氨↓用法：5克Bidpo三)纠正氨基酸代谢紊乱支链氨基酸250ml静滴1－3次／天。作用机理：竞争性抑制芳香族氨基酸进入大脑，减少假性神经递质形成。四）GABA／BZ复合受体拮抗剂拮抗内源性苯二氮卓所致的神经抑制氟马西尼0.5-1mgiv或1mg/h持续静滴。五）补充肝细胞生长因子促进肝功胞再生。促肝细胞生成因子120ug＋10%G-S250ml静滴每天一次。三、支持对症治疗1、纠正水、电解质和酸碱平衡失调2、保护脑细胞功能冰帽3、保持呼吸道通畅气管切开4、预防脑水肿高渗葡萄糖甘露醇四、其他治疗1人工肝：采用血液灌流或血液透析等方法，清除血氨和其他有毒物质，暂时部分地代替肝功能，让病人度过危急期，以期肝细胞再生，主要用于暴发性肝衰竭或等待肝移植的肝硬化病人。四其他治疗2肝移植：各种晚期肝病的一种有效手段。3肝细胞移植：造血干细胞→肝细胞，作肝内移植，亦可作脾内移植，移植的肝细胞可存活，并具有合成功能，由于需要大量细胞，目前还不能广泛用于临床。氨的代谢氨是机体正常代谢的产物，但氨也具有毒性。脑组织对氨的作用尤为敏感。正常人血浆中氨的浓度一般不超过0.60μmol/L（1mg/L）。这是因为机体能够通过各种途径使氨的来源与去路保持动态平衡。一、体内氨的来源二、体内氨的转运三、体内氨的去路一、体内氨的来源（一）氨基酸脱氨基作用产生的氨（二）肠道吸收的氨（三）肾小管上皮细胞分泌的氨（一）氨基酸脱氨基作用产