12细胞因子

第十二章细胞因子（Cytokines）细胞因子的性质细胞因子受体细胞因子拮抗剂TH1、TH2亚群分泌的细胞因子造血细胞因子细胞因子相关的疾病细胞因子及其受体的治疗作用本章主要内容细胞因子概述1、细胞因子是由白血细胞和其他一些细胞分泌的小分子蛋白质。2、在免疫系统中细胞因子可介导免疫细胞之间的功能。3、细胞因子参与调节免疫效应细胞的功能，另外一些细胞因子也可自身直接行使效应功能。一、细胞因子的性质细胞因子结合到靶细胞细胞膜特定的受体上，触发信号转导通路，最终改变靶细胞基因的表达。靶细胞对特定细胞因子的敏感性是由靶细胞膜上特定的受体决定。在一般情况下，细胞因子和相应受体结合表现出非常高的亲和力（解离常数为10-10—10-12M）。因此细胞因子在皮摩尔浓度时就可以发挥生物学效应。细胞因子的作用方式自分泌—作用的靶细胞是其自身旁分泌—细胞因子的产生细胞和靶细胞非同一细胞，但二者相邻内分泌—通过过血液循环对远距离细胞发挥作用细胞因子作用的共同特点1、多效性2、重叠性3、协同效应4、拮抗效应5、级联感应多效性：一种细胞因子对不同细胞产生不同的生物学效应胸腺细胞肥大细胞重叠性：几种不同的细胞因子作用于同一靶细胞产生相同或相似的生物学作用。协同性：两种或两种以上的细胞因子对靶细胞共同作用，并且一种细胞因子强化另一种细胞因子的功能，拮抗性：一种细胞因子抑制另一种细胞因子的功能而产生相反的作用。级联感应：一种细胞因子作用于其靶细胞并诱导其产生一种或多种其它的细胞因子，与此同时这些细胞因子也会诱导其它的靶细胞产生其它的细胞因子。细胞因子术语最初人们将由淋巴细胞分泌的细胞因子称为淋巴因子；由单核细胞和巨噬细胞分泌的细胞因子称为单核因子，但是后来人们发现淋巴因子以及单核因子也可由其它的细胞产生，因此为了避免产生误解，采用了包容性较强的术语，将它们统称为细胞因子。细胞因子的分类1、白细胞介素(interleukin,IL)如IL1-6等2、干扰素(Interferon,IFN)如IFN1-25等3、肿瘤坏死因子(Tumornecrosifactor,TNF)如TNF-α4、趋化因子(chemokineCK)(后面章节讲述)激素、生长因子以及细胞因子之间的异同点相同点：1、低浓度下便可产生生物学效应。2、需要与靶细胞受体结合发挥作用。不同点：1、激素与细胞因子是由于一定的刺激产生的，并且存在的时间较为短暂。生长因子是组成性表达的。2、激素是通过内分泌的方式来发挥作用，而大多数是CK通过自分泌或旁分泌的方式发挥作用。3、激素是由专门的腺体产生，而CK可由多种细胞产生。细胞因子的发展历程·1960s中期发现了CK，发现它是由抗原以及非特异性的有丝分裂原激活淋巴细胞产生的，但由于技术限制以及CK含量较低，无法对其进行分离纯化。·1970s-1980s由于基因克隆技术的产生，对CK的研究便有了更深的进展。细胞因子的酶联免疫吸附测定分析（ELISA)IL-12光密度标准曲线发光底物光学密度微量滴定盘细胞因子的结构分类·造血因子家族(hematopoietinfamily)·干扰素家族(interferonfamily,IFN)·趋化因子家族（chemokin,CK）·肿瘤坏死因子家族(tumornecrosifamily,TNF)造血因子家族中IL-2和IL-4结构示意图特点：IL-2与IL-4都是来自造血因子家族的细胞因子，虽然他们的氨基酸序列有相当大的不同，但都具有α-螺旋结构（红色），很少或没有β-折叠结构（蓝色）。IL-2IL-4细胞因子的生物学功能作为细胞间的信使分子，细胞因子的功能是通过和靶细胞上的受体结合，产生特定的生物学效应。虽然很多种细胞均可以分泌细胞因子，其中主要是TH细胞、巨噬细胞。这两种细胞释放的细胞因子能够激活细胞之间相互作用的整个网络。·参与细胞免疫和体液免疫·炎症反应·造血调控·细胞增殖分化·损伤修复细胞因子的生物学功能细胞因子参与广泛的生物学效应。如先天性免疫、适应性免疫、炎症反应以及造血作用等。细胞因子种类很多，而且还在不断地发汉中另外人们对细胞因子的研究通常是在体外，试验中只是加入一种细胞因子。在体内，细胞因子并非单独发挥作用，而是多种细胞因子共同发挥作用。非特异细胞因子介导免疫系统的特异性1、通过调节靶细胞上的细胞因子受体的表达来保持细胞因子的这种特异性。通常细胞因子受体的表达需要抗原对靶细胞刺激。2、细胞因子的分泌需要分泌细胞因子的细胞与靶细胞相互作用，从而确保有效浓度的细胞因子只在预定目标的邻近位置释放。3、在血液或细胞外液中的细胞因子的半衰期很短，保证细胞因子只在有限的时间内短距离的发挥作用。如前所述，细胞因子发挥作用需通过与靶细胞表面的的高亲和力受体相结合，通过受体介导的信号转导高效能地行使调节和效应功能。其作用范围和效应取决于细胞表面受体的表达以及相应细胞的分布。细胞因子受体的分类：1、免疫球蛋白超家族(Immunoglobulinsuperfamilyreceptors）2、Ⅰ型细胞因子受体超家族（造血因子受体家族）（ClassIcytokinereceptorfamilyhematopoietinreceptorfamily)3、Ⅱ性细胞因子受体家族（干扰素受体家族）（ClassIIcytokinereceptorfamily(interferonreceptorfamily)4、肿瘤坏死因子受体家族（TNFreceptorfamily）5、趋化因子受体家族（Chemokinereceptorfamily）参与免疫反应和造血作用的大多数细胞因子受体蛋白都属于Ⅰ型细胞因子受体家族免疫球蛋白超家族Ⅰ型细胞因子受体家族（造血因子受体家族）Ⅱ型细胞因子受体家族（干扰素受体家族）TNF受体家族趋化因子受体家族*Ⅰ,Ⅱ型细胞因子受体家族膜外区有保守的半胱氨酸残基（CCCC）;Ⅰ型细胞因子受体家族含有保守的Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列，Ⅱ型没有。*Ⅰ,Ⅱ型细胞因子受体都含有多种亚单元。一种结合特定的细胞因子，一种介导信号的转导。*细胞因子通过与受体胞质结构域紧密相关的蛋白络氨酸激酶结合，诱导受体的络氨酸磷酸化。Ⅰ、Ⅱ型细胞因子受体特点Ⅰ型细胞因子受体亚家族共同的信号亚单元GM-CSF亚家族：GM-CSF,IL-3，IL-5受体共有β亚基相同的β信号转导链使细胞因子发挥作用具有重叠性（b）细胞因子与含有α亚基的低亲和力的细胞因子受体结合。所有的受体三个低亲和力亚基能与相同的信号转导β亚基结合。所得二聚受体不仅表现出增加与细胞因子的亲和力，而且与细胞因子结合后可进行跨膜信号转导（图a）由于IL-3，IL-5，和GM-CSF的受体都有相同的信号转导链β亚基表现出重叠性IL-3和GM-CSF表现出拮抗作用;：IL-3的结合受到GM-CSF的抑制，反过来，GM-CSF的结合又受到IL-3的抑制。由于这两种细胞因子的受体共享信号转导β亚基，因此它们的拮抗作用是由于细胞因子受体的α亚基对有限数量的β亚基的竞争。（IL-6受体亚家族：IL-6,IL-11,CNTF（睫状神经生长因子）,LIF（白细胞抑制因子）/OSM（制瘤素M）的受体共有gp130。IL-6，OSM,LIF可以诱导急性期蛋白的合成以及髓系造血细胞分化为巨噬细胞。IL-6、IL-11、OSM可以刺激细胞成熟以及血小板的产生。IL-2受体亚家族：IL-2，IL-15，IL-7，IL-9，IL-4受体共有γ亚基IL-2和IL-15受体是异源三聚体，含有细胞因子特异性结合的α链，两个信号转导的β、γ链。先天性X连锁重症联合免疫缺陷病（XSCD）是由于X染色体上γ链基因的缺失。异源三聚体细胞因子受体IL-2RWSXWSCCCC受体三聚体包括α、β、γ链。β、γ含有CCCC和wsxws属于Ⅰ型细胞因子受体家族经由IL-2R的信号转导需要β和γ链的参与，形成的这种三聚体结构具有很高的亲和力。在大多数淋巴细胞中γ链是组成性表达的，α与β链是限制性表达的，一旦抗原刺激静息的淋巴细胞后，这两个链会显著增加。这个现象解释了只有被抗原激活的CD4+和CD8+T细胞才会表达高亲和性的IL-2R。IL-2R的三种存在形式细胞因子受体介导的信号通路1、细胞因子受体是由独立的亚单位组成的。2、α链是细胞因子的结合链也是信号转导链。3、β链对于信号转导必不可少，但是细胞因子与它的结合是次要的。JAKs—STATS途径JAKs:(JanuskinasesorJustoranotherkinases)非受体型胞浆酪氨酸蛋白激酶。能介导细胞因子产生的信号，通过JAK-STAT途径将信号传导下去。STATs:(signaltransducersandactivationsoftranscription)信号转导和转录因子，能与特定的DNA序列结合，在信号转导通路中必不可少。细胞因子受体细胞因子二聚体IFN-γ与其相连的受体组成的的络合物信号转导过程细胞因子作用的特异性的决定因素1、特定的CKR进行特定的JAK-STAT途径。2、被激活的STAT对DNA序列的特异性。3、靶基因表达的限制性。三、细胞因子拮抗剂一些抑制细胞因子生物活性的蛋白——细胞因子拮抗剂两种作用方式：与细胞因子受体结合之后无法激活靶细胞直接与细胞因子结合抑制细胞因子的活性分类：可溶性拮抗剂细胞因子结合蛋白细胞因子类似物可溶性细胞因子受体在血液和细胞外液中发现，由细胞因子受体的胞外域的酶裂解产生。如IL-2，-4,-6,-7,IFN-α,-β,TNF-β,LIF作用：与膜受体竞争性结合细胞因子，抑制细胞因子的作用。如sIL-2RIL-2IL-2R竞争性抑制一些病毒能产生细胞因子结合蛋白或者是细胞因子类似物。从而抑制细胞因子的活性。痘病毒TNF结合蛋白TNF阻止或消除的活性IL-1结合蛋白IL-1如：Epstein-Barr病毒Epstein-Barr病毒可产生IL-10分子类似物，类似物与IL-10R结合抑制TH1型细胞介导的杀死胞内病毒的反应。细胞因子结合蛋白与细胞因子类似物TH1,TH2亚群分泌的细胞因子TH1，TH2亚群的特点：相同点：都是由CD4TH细胞分化，均可分泌IL-3和CM-CSF不同点：参与细胞介导的反应TH1促进调理作用IgG蛋白的产生超炎症反应CD4TH细胞组织损伤刺激嗜酸性细胞的活化和分化TH2IgM,IgE以及非完全活化IgG补体的大量产生过敏反应细胞因子环境决定TH1和TH2亚群的生长发育IL-12：TH1分化的关键介导因子IFN-γ：通过上调巨噬细胞和树突细胞产生的IL-12,TH1细胞上调IL-12受体β链的表达，激活活化T细胞上的IL-12受体。IL-18：促进增殖以及IFN-γ的产生与TH2细胞生长发育有关的细胞因子：IL-4决定TH细胞分化到TH2细胞的途径（JAKs-STATs途径），当IL-4达到一个临界水平TH细胞就会分化为TH2细胞。细胞因子谱的交叉调控交叉调控：细胞因子促进分泌它们的亚群的生长发育;抑制相对亚群的生长发育例如：IFN-γIL-4Th1细胞增殖IgG2a的产生Th2细胞的增殖IgG1,IgE的产生红色：促进蓝色：抑制表明：细胞免疫与体液免疫反比关系。当产生的抗体较多时，细胞免疫反应就会降低，反之依然。细胞免疫体液免疫交叉调控网络T-Bet是，能诱导TFN-γ的产生，在Th1细胞的分化中起决定性作用，T-Bet是IFN-γ基因强有力的转录激活剂特异性转录活性因子在TH2的分化中起重要作用TH1/TH2平衡决定疾病的预后一些疾病的发展进程是由TH1，TH2亚群之间的平衡决定如麻风病（由麻风分枝杆菌引起，该病原体在细胞内与巨噬细胞吞噬体共存）麻风病结核麻风病瘤型麻风病细胞免疫形成肉芽肿，导致大多数分枝杆菌破坏。患者的皮肤和周围神经受损，结核麻风病进展缓慢，患者一般情况下可以存活。细胞免疫被抑制，相反体液免疫抗体形成。有时造成球蛋白血症，分枝杆菌在巨噬细胞中大量的散布，每克组织高达1010。感染到骨和软骨，造成大量的神经损伤。从病变的结