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1临床常见疾病合理用药标准获得性再生障碍性贫血（国际疾病ICD10编码：D61.9）一、概述获得性再生障碍性贫血（aplasticanemia,AA），简称再障，是由多种病因、多种发病机制引起的以骨髓造血功能衰竭为特征的一种后天获得性综合病症，基础病理改变变为骨髓造血干细胞及造血微环境损伤、骨髓脂肪化、红髓容量减少，导致全血细胞减少，临床常见表现为贫血、感染和出血。根据临床表现和实验室检查，可分为重型（急性）和非重型（慢性）再生障碍性贫血。在我国，再障是一种较常见的血液病。上世纪八十年代流行病学调查显示我国再障年发病率为0.74/10万人口，男、女发病率分别为0.8/10万人口、0.68/10万人口，性别差异不显著；据统计西方国家60岁以上人群发病率高达0.436/10万人口，我国非重型再障在60岁以上男性和40岁以上女性也呈发病高峰；重型再障年发病率为0.14/10万人口，非重型再障为0.6/10万人口，后者在国内更为常见。二、诊断（一）诊断依据1.临床表现再障的主要临床表现为贫血、出血和感染。症状的轻重取决于血红蛋白、白细胞、血小板减少的程度和速度，并提示了临床类型。⑴重型再障（severeaplasticanemia,SAA）起病急、进展快、病程短。起病初期贫血常不明显，主要表现为出血和感染，但随病情进展，头昏、乏力、心悸、气促等贫血症状进行性加重。重型再障患者几乎均有出血，除皮肤、粘膜（口腔、鼻腔、齿龈、球结膜）等体表部位出血外，常有内部脏器出血，如呼吸道、消化道、泌尿道及眼底出血，特别严重地是发生颅内出血，是患者死亡的常见原因。多数病例发病时存在感染，以口咽鼻部感染、肺炎、皮肤疖肿、肛周感染、尿路感染较常见，严重者可发生败血症，病原微生物以大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌等革兰阴性和阳性菌多见，部份病例还合并深部真菌感染。严重感染往往加重出血倾向，可迅速导致死亡。⑵非重型再障（non-severeaplasticanemia,NSAA）起病缓、进展慢，病程持续较长。多数2患者以贫血症状为主要表现，出血及感染发生较少，且症状一般较轻。出血多为皮肤、粘膜等体表部位出血，脏器出血少见。感染类型以上呼吸道感染常见，病程中若合并严重感染并持续高热，常常加重骨髓造血衰竭，从而进展为重型再障（重再II型）。2.血象典型表现为外周血全血细胞减少，少数病例早期可仅有一系或二系细胞减少。贫血较重，以重度贫血（血红蛋白30g～60g/L）常见，形态上多为正细胞正色素性贫血。网织红细胞绝对值减少，重型再障网织红细胞比例常低于1%。中性粒细胞、嗜酸粒细胞、单核细胞、淋巴细胞绝对值减少，尤以中性粒细胞减少明显，重型再障时低于0.5×109/L。分类中淋巴细胞比例相对增高。血小板计数常低于10×109/L，可使出血时间延长。3.骨髓细胞形态学重型再障表现多部位骨髓增生减低，粒、红、巨核等髓系造血细胞明显减少，非造血细胞（网状细胞、组织嗜碱细胞、淋巴细胞、浆细胞等）增多，巨核细胞多见缺如。非重型再障骨髓可有散在代偿性增生灶，多数病例仍表现骨髓增生减低，三系造血细胞减少，其中幼稚红细胞及巨核细胞减少更为明显，非造血细胞增加，比例50%；如穿刺遇增生灶，骨髓可呈增生活跃，主要是红系代偿性增生，发育多停滞在晚幼红阶段，并因晚幼红脱核障碍而出现较多炭核晚幼红。外观上骨髓涂片油滴增多。镜下观察骨髓小粒，非造血细胞比例大于50%，重型再障骨髓小粒以非造血细胞为主，非重型再障脂肪细胞增多。4.骨髓病理活检骨髓组织外观呈黄白色，基本病理改变为红髓容量减少，脂肪细胞增加。重型再障红髓破坏广泛而严重；非重型再障红髓呈向心性萎缩，先累及髂骨，逐渐损害脊椎和胸骨。粒、红、巨核三系细胞明显减少，非重型再障红系常有代偿性增多，但细胞发育多停滞在晚幼阶段。组织嗜碱细胞、浆细胞、网状细胞等非造血细胞成份增多，占50％以上。电镜观察有核红细胞有巨幼及菊花样改变。骨髓间质水肿，渗出，血窦内皮细胞肿胀，充血、出血，毛细血管减少。5.脾脏、淋巴结病理变化再障患者全身淋巴组织萎缩，脾脏缩小，但少数儿童可见肝、脾、3淋巴结等部位髓外代偿性造血。6.体外造血干、祖细胞培养粒、单核系祖细胞（CFU-GM）,红系祖细胞（BFU-E,CFU-E）,及巨核系祖细胞（CFU-Meg）均减少。重型再障中成纤维祖细胞（CFU-F）也减少，非重型再障半数正常，半数减少。多谱系祖细胞（CFU-GEMM）均减少。7.细胞因子测定重型再障的造血生长因子无明显增高。非重型再障血清中粒细胞或粒、巨噬细胞集落刺激因子（G/GM-CSF）水平增加，患者尿及血浆红细胞生成素（EPO）水平显著增高，可达正常的500～1000倍。而造血负调控因子IFN-γ、TNF-a、IL－2及sIL2R水平多增加。8.中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）染色再障患者中性粒细胞存在质的异常，致骨髓及外周血的NAP阳性率和积分显著增高，治疗有效时NAP积分常降至正常。9.骨髓核素扫描可使用核素52Fe和59Fe标记骨髓造血组织，或用99mTc、113mIn和198Au标记骨髓基质，以估计全身造血组织分布和骨髓受损程度。重型再障正常造血部位明显减少，非重型再障正常造血部位减少，常可见局部代偿造血灶。10.诊断标准我国学者综合1962年京津地区再障学术座谈会，1981年再障组学术交流座谈会，1987年第四届全国再障学术会议意见，制订再障诊断标准如下：①全血细胞减少，网织红细胞减少，淋巴细胞相对增多。②骨髓至少1个部位增生减低或重度减低（如增生活跃。须有巨核细胞明显减少及淋巴细胞相对增多）。骨髓小粒非造血细胞增多（有条件者做骨髓活检，显示造血组织减少，脂肪组织增加）。③能除外引起全血细胞减少的其他疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征、自身抗体介导的全血细胞减少、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。根据上述标准诊断为再障后，再进一步分为急性或慢性型。⑴急性再障（亦称重型再障Ⅰ型）诊断标准：①临床表现发病急，贫血呈进行性加剧，常伴严重感染、内脏出血。4②血象除血红蛋白下降较快外，须具备下列诸项中两项：网织红细胞比例1%，绝对值15×109/L；中性粒细胞绝对值0.5×109/L；血小板计数20×109/L。③骨髓象多部位（包括胸骨骨髓）增生降低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞相对增多；骨髓小粒中非造血细胞相对增多。⑵慢性再障（包括非重型再障和重型再障Ⅱ型）诊断标准：①临床表现发病较急性再障缓慢，贫血、感染、出血相对较轻；②血象血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、中性粒细胞及血小板减低，但达不到急性再障的程度；③骨髓象三系或两系减少，至少一个部位增不良，如增生活跃，则淋巴细胞相对增多，巨核细胞明显减少；骨髓小粒中非造血细胞（如脂肪细胞等）增加；④病程中如病情恶化，临床、血象及骨髓象与急性再障相同，则称重型再障Ⅱ型。11.诊断注意事项再障的诊断方法常为排除性，须逐一除外可引起全血细胞减少的多种血液病和其它系统疾病；骨髓细胞形态学和活检术是至关重要的手段，需要检测三个部位以上的穿刺样本，常常需要胸骨穿刺样本进行诊断。㈡鉴别诊断再障须与以下疾病加以鉴别：1.阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）再障与PNH不发作型鉴别较困难。PNH患者出血、感染表现较少、较轻，而且网织红细胞绝对值往往高于正常，骨髓象多增生活跃，幼红细胞增生较明显，含铁血黄素尿试验（Rous）可阳性，酸化血清溶血试验（Ham）和蛇毒试验（CoF）多为阳性，CD55，CD59阳性细胞百分率显著减少。2.骨髓增生异常综合征（MDS）再障与MDS中的难治性贫血（RA）鉴别较困难。MDS5以病态造血为特征，骨髓增生程度多为活跃。表现有二系或三系细胞病态造血改变，红系巨幼样及多核红细胞较常见；粒系中幼粒细胞增多，核浆发育不平衡，可见核异常或分叶过多；淋巴样小巨核细胞多见。还可借助骨髓活检、染色体核型及分子生物学等检查手段加以鉴别。3.急性造血功能停滞往往由感染和药物等因素引起，病程多伴高热，贫血重、病情进展快，常误诊为重型再障。以下表现有助于鉴别诊断：①贫血症状重，网织红细胞绝对值可为零，伴有严重粒细胞减少，而血小板减少多不明显，出血倾向较轻；②骨髓增生多活跃，二系或三系细胞减少，且以红系细胞减少为著，片尾部可见巨大原始红细胞；③病情有自限性，未给予特殊治疗情况下，多在2～6周造血可恢复；④恢复时骨髓中往往单核细胞增多；⑤血清铜显著增高，红细胞铜减低。4.骨髓纤维化（MF）查体常有脾肿大，外周血中可见幼稚粒细胞和有核红细胞，多部位骨髓穿刺多表现为干抽，骨髓活检显示胶原纤维和/或网状纤维显著增生。5.急性白血病低增生性白血病可呈现慢性病程，常有肝、脾、淋巴结肿大，外周血全细胞减少，骨髓增生减低，易与再障混淆，但仔细观察血象及多部位骨髓象，可发现原始粒细胞、原始单核细胞或原始淋巴细胞明显增多。6.恶性组织细胞病或噬血细胞综合征常表现非感染性高热，进行性衰竭，肝、脾、淋巴结肿大，黄疸，出血倾向较重，外周血全血细胞明显减少，可见异常组织细胞，多部位骨髓检查发现异常组织细胞，常有吞噬血细胞现象。7.其他需除外的疾病有纯红细胞再生障碍、巨幼细胞性贫血、骨髓转移癌、肾性贫血及脾亢等。（三）临床分型国外分为重型再生障碍性贫血，非重型再生障碍性贫血。国内分为急性再障（亦称重型再障Ⅰ型），慢性再障（包括非重型再障和重型再障Ⅱ6型）。（四）其他1.受累系统骨髓和全身淋巴组织。2.遗传性极少数病例与遗传有关。3.发病率我国年发病率约为0.74/10万人口。4.高发年龄可发生在不同年龄，但中、老年多有非重型再障发病高峰。5.性别差异我国再障发病男女无显著差异。6.危险因素①与季节性无关；②获得性再障中的继发性再障，主要由药物、化学物质、感染及放射线引起，某些药物为高危致病因素，高度危险性药物均为抗肿瘤药。中度危险性药物中氯（合）霉素与再障发病关系密切；③化学物质苯及其衍生物、杀虫剂、农药等引起的再障有增多趋势；④感染以肝炎病毒感染最常见，此外也有EB病毒、微小病毒、巨细胞病毒、流感病毒、带状疱疹病毒、登革热病毒等感染引起再障的报道。在细菌方面，结核杆菌感染引起再障不容忽视；⑤放射线骨髓造血细胞对放射线（主要为X线和γ射线）较敏感，放射线诱发的骨髓衰竭是非随机性的，具有剂量依赖性；⑥其他如系统性红斑狼疮、妊娠、HLA不相合的骨髓移植、胸腺瘤、恶性肿瘤等亦可导致骨髓造血功能衰竭；⑦吸烟，精神因素，饮食与再障发病的关系尚不明确。三、治疗㈠康复措施临床证据暂无。1.门诊治疗非重型再障患者临床症状轻，不影响生活与工作者，可长期门诊随访治疗、观察。72.住院治疗重型再障患者及非重型再障患者，若病情进展，出现血细胞显著减少、发热及出血，贫血症状加重，需住院治疗。㈡综合治疗同胞异基因骨髓移植是部分重型再障患者的治疗首选，长期治愈率可达60%～80%，但移植后移植物抗宿主病发病率可达10%。输注红细胞、血小板悬液，营养、支持和抗感染等综合治疗措施，使患者一般情况得以改善，将为患者日后接受特殊药物治疗或异基因骨髓移植创造必要条件。心理支持治疗也极为重要。（证据来自英国BSCH指南和国内外专家建议中所依据的询证医学证据，Ⅰa级）。1.心理支持治疗对患者及其家庭成员的心理支持极为重要。再障较为少见,需向患者及家属详细解释其本质、预后,讨论相关的重要事项如妊娠。应早期对患者强调再障的慢性化和见效慢的特点。治疗6个月以上时间,病情仍无起色,患者及家属和医务人员情绪都会相当低落。这时要抵制住放弃治疗或采用不恰当、并具有风险的治疗方法和药物的想法,因为部分患者治疗一年或更久后病情才开始恢复的情况并非少见。2.对伴有经常性精神紧张、失眠等焦虑症状的患者，可适当使用抗焦虑类药物如安定5mg～10mg，2～3/d，或舒乐安定1mg，1～2/d。3.输注红细胞悬液，纠正贫血。4.输注血小板悬液，预防和治疗出血。5.根据当地微生物流行病学资料，进行经验性抗细菌和/或抗真菌治疗；根据微生物培养阳性结果和药敏资料，针对