搜索
肥胖与糖尿病动物模型的研究现状与展望DatafromWHO.int5Nov.2009.Zimmetetal.2003,DiabMed20,693–702无数据7.515-22.57.5-1522.5-3030-37.537.5-4545-52.552.5-6060-67.567.5-7575-82.582.5‰25.0M39.7M↑59%10.4M19.7M↑88%13.6M26.9M↑98%38.2M44.2M↑16%18.2M35.9M↑97%1.1M1.7M↑59%81.8M156.1M↑91%全球糖尿病的流行病学现状全球患病人数:2003:1.89亿2025:3.24亿72%前言1型糖尿病（T1DM，type1diabetesmellitus）约占5%β细胞破坏2型糖尿病（T2DM，type2diabetesmellitus）占90%以上胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足妊娠性糖尿病（GDM，gestationaldiabetesmellitus）约占2%妊娠中发生其它类型糖尿病占2~3%继发性美国糖尿病学会将糖尿病分为四类：其中，T2DM发病范围最广，对健康危害更大胰岛素抵抗遗传易感性,肥胖，西式生活方式2型糖尿病IRβ-细胞功能缺陷肥胖是造成T2DM的重要诱因Wangetal.2015,DiabetesResClinPr107,424-432Yangetal.2010,NEnglJMed362,1090-1101在中国有2亿人口超重、1亿肥胖人口5-10%的青少年肥胖肥胖人口正以每年30-50%的速度增长成人中大概有10%的人口患有糖尿病中国已进入肥胖时代基于对人类肥胖及糖尿病等代谢疾病机制的解析与药物研发的迫切需求，各种动物模型被广泛用来研究人类疾病的发生发展机制、药物筛选以及治疗评价等常用模式动物小鼠Mouse线虫C.elegans斑马鱼Zebrafish大鼠Rat猴Monkey猪Pig豚鼠Guineapig果蝇Drosophila目前我国分别在北京、上海、南京、武汉等地建成多个模式动物基地：啮齿类实验动物种子中心（北京中心、上海分中心）国家小鼠遗传资源中心（南京大学模式动物研究所）南京模式动物资源库（南京大学模式动物研究所）实验灵长类种质资源中心（军事医学科学院-北京）国家斑马鱼资源中心（中国科学院水生所-武汉）实验用小型猪种质资源基地实验用比格犬种源基地等肥胖与糖尿病动物模型肥胖2型糖尿病饮食诱导转基因动物氨基酸缺乏高脂饮食动物高糖饮食基因敲除动物基因敲入动物1型糖尿病自发遗传性（基因工程鼠）链脲佐菌素（STZ）等NOD小鼠其它营养干预ob/ob小鼠db/db小鼠BB大鼠等化学药物处理生物活性物质肥胖动物模型饮食诱导小鼠肥胖模型遗传诱导小鼠肥胖模型转基因小鼠高脂饮食诱导单基因突变小鼠肥胖模型基因敲除高糖饮食诱导致死黄色突变（Ay）小鼠基因敲入高蛋白饮食诱导瘦素信号突变小鼠其它营养素诱导ob/ob小鼠db/db小鼠多基因突变小鼠肥胖模型新西兰肥胖（NZO）小鼠TsumuraSuzuki肥胖糖尿病（TSOD）小鼠M16小鼠表1.小鼠肥胖研究模型饮食诱导的小鼠肥胖模型高脂诱导小鼠肥胖模型高脂饮食喂养C57BL/6J小鼠8-16周，可以导致明显的小鼠肥胖表型，研究肥胖的经典动物模型NCDHFDabNCDHFDFei&Zhao2013,ISMEJ7,880–884NCD：normalchowdiet基础日粮饮食HFD：highfatdiet高脂肪含量饮食Tappy&Le2010,PhysiolRev90,23–46.高糖饮食诱导的肥胖CTHG高糖饮食的小鼠肥胖模型其它饮食因素诱导的肥胖梭状芽胞杆菌致肥胖发生通过特定肠道菌群的饲喂也能产生无菌小鼠肥胖模型，但致肥胖特定菌属有待进一步发现和鉴定，此方法尚未被普遍使用Wotingetal.2014,mBio5,e01530-14遗传诱导小鼠肥胖模型ob/ob和db/db小鼠肥胖模型ob/ob和db/db小鼠是经典的肥胖动物模型，是目前文献中使用较多的动物模型ob/obWTdb/dbWTab黄色突变（Ay）小鼠Ay小鼠是早期建立的一种单基因突变诱导的小鼠肥胖模型。Ay突变小鼠，黄色被毛，肥胖表型Edwardetal.1994,PNAS91,2562-66FTOisanAlkB-like2-oxoglutarate–dependentnucleicaciddemethylaseWTFto-Tg50umMalemiceChurchetal.2010,NatureGenetics基因敲入小鼠肥胖模型转基因小鼠肥胖模型Kongetal.2014,Cell158,69–83ab基因敲除小鼠肥胖模型Malhotraetal.2015,Autophagy1,145-154POMC神经元自噬缺陷小鼠在高脂日粮下加重肥胖表型ba下丘脑特异性基因敲除小鼠肥胖模型下丘脑内质网应激（ERstress）是产生瘦素抵抗的致病因素。下丘脑POMC神经元Mfn2基因特异性敲除诱发肥胖、降低瘦素敏感性Schneebergeretal.2013,Cell155,172–187下丘脑特异性基因敲除小鼠肥胖模型脂肪组织特异性Atg7敲除小鼠模型抑制肥胖、提高胰岛素敏感性abZhangetal.2009,PNAS106,19860-65.脂肪特异性基因敲除抑制小鼠肥胖模型果蝇-研究人类肥胖的新模型1.果蝇被用于筛选和鉴定新的肥胖相关基因2.果蝇是良好的研究摄食行为与能量代谢的模型3.果蝇是研究代谢稳态与营养感应信号通路，进而阐明肥胖发生机制的极佳模型其它肥胖动物模型Liuetal.2012,IntJObes36,1529–1536过表达人源SP1的转基因果蝇机体甘油三酯含量显著增多abAl-Anzietal.2009,Neuron63,329–341WTTg抑制c673a-Gal4神经元活性促进脂质积累转基因果蝇肥胖模型Lean:normaldiet;Obese:high-fat/high-fructosedietPawaretal.2015,Obesity23,399-407高脂/高糖诱导的肥胖猪模型ab日粮诱导的斑马鱼肥胖模型Okaetal.2010,BMCPhysiol10,21ControlOver-feeding斑马鱼肝脏油红染色显示，经过8周的过量饮食导致脂质积累加剧，出现肥胖表型**bControl:Over-feeding:aLeanObese过量饲喂斑马鱼导致肥胖与肝纤维化表型Forn-Cunietal.2015,JEndocrinol224,159–170秀丽隐杆线虫也可作为肥胖研究模型秀丽隐杆线虫中脂肪调控代谢通路与哺乳动物之间非常保守，适合用于研究人类肥胖相关基因及其信号通路研究Jones&Ashrafi2009,DisMod&Mech2,224-229T1DM动物模型模型类别内容特点应用高剂量STZ药物诱导模型单次静脉或腹腔注射100-200mg/kgβ-细胞团严重受损药物与胰腺移植治疗急性糖尿病模型Alloxan药物诱导模型单次静脉或腹腔注射30-150mg/kgβ-细胞自免疫损伤伴有高血糖低剂量STZ药物诱导模型20-40mg/kg连续注射5天β-细胞团轻度受损伴有高血糖β-细胞修复模型CoxsackieB病毒病毒诱导模型病毒感染致β-细胞损伤研究病毒感染在T1DM发生发展过程的作用脑心肌炎病毒病毒诱导模型Kilham病毒病毒诱导模型NOD小鼠自发遗传性模型自发非肥胖型T1DM模型β-细胞自免疫损伤伴有高血糖T1DM治疗及其发生发展的机制研究模型BB大鼠自发遗传性模型加拿大BioBreeding实验室于1974年首次发现KDP大鼠自发遗传性模型Lew.1AR.1大鼠自发遗传性模型Akita小鼠遗传突变模型Insulin-2基因突变致胰岛素分泌失调β-细胞团严重受损胰腺移植治疗急性糖尿病模型表2.T1DM动物模型PubMed检索各种T1DM动物模型使用频次动物模型检索使用关键词文献频次STZ诱导模型Streptozotocinandtype1diabetes2056Alloxan诱导模型Alloxanandtype1diabetes200病毒诱导模型Virally-inducedtype1diabetes27NOD小鼠NODmiceandtype1diabetes3910BB大鼠BBratandtype1diabetes973KDP大鼠KDPratandtype1diabetes10LEW.1AR1大鼠LEW.1AR1-iddmratandtype1diabetes13Akita小鼠Akitamiceandtype1diabetes103数据统计截至2016.1.25药物诱导T1DM模型链脲佐菌素（STZ）是一种抗菌及抗肿瘤药物，其导致糖尿病是由于β细胞通过葡萄糖转运蛋白2（GLUT2）摄入后减少NAD+的细胞水平，从而导致β细胞坏死。一般认为，大剂量（40-90mg/kg）的STZ腹腔或静脉注射可直接破坏胰岛β细胞，多次小剂量（20mg/kg）注射可能通过自免疫机制使β细胞不断破坏而致糖尿病。该方法由Like&Rossini在1976年建立，发表于Science杂志。STZ糖尿病与人T1DM有许多相似之处，且模型稳定，是研究T1DM较好模型，被广泛使用。四氧嘧啶（Alloxan）可选择性使β细胞很快损害而产生高血糖。一般给动物单次静脉或腹腔注射30~150mg/kg，使β细胞受损伤同时，还可造成肝肾组织损伤，注射24h后出现持续性高血糖，类似T1DM。单次注射高剂量（180mg/kg）的STZ诱导的急性T1DM糖尿病模型研究了T1DM易感基因一氧化氮合酶（Nos2,NitricOxideSynthase2）在急性糖尿病发生发展过程中的作用，但结果显示STZ诱导β细胞急性受损的T1DM可能与Nos2表达无关。Gonzalezetal.2003,Diabetologia46,1291–1295低剂量的STZ注射诱导的T1DM模型常用于β-细胞修复治疗研究。腹腔注射50mg/kg的STZ诱导T1DM小鼠模型研究了过表达CD39能够保护胰岛的功能Chiaetal.2013,Diabetes62,2026–2035H&EInsulinWTCD39-TgSaiVarshaetal.2015,Nutrition31,214–222腹腔注射35mg/kg的STZ诱导T1DM大鼠模型研究了VK1通过抑制NF-kB和iNOS缓解T1DM的作用ControlSTZSTZ+VK1从大量文献报道来看，Alloxan诱导的T1DM动物模型常用于治疗急性糖尿病的药物筛选模型，及其它们改善T1DM的可能机理研究。Novoselovaetal.2016,IntImmunopharmacol12,24-31自发遗传性T1DM模型NOD（nonobesitydiabetes）小鼠是1980年Makino等从CTS小鼠中通过近亲交配选择繁殖获得的一种纯系自发NOD小鼠，与人类T1DM有许多共同特性，是由许多疾病易感性或抵抗基因控制的。目前广泛应用于T1DM动物模型，多用于T1DM治疗及其发生发展的机制研究Jayasimhanetal.2014,ClinicalScience126,1-18Tanetal.2014,Diabetes63,2761-75利用NOD自发遗传性小鼠T1DM模型研究了白介素1受体相关激酶M（IRAK,Interleukin-1receptor–associatedkinaseM）在T1DM发生发展中的作用，并证明IRAK的缺失加重了NOD小鼠T1DM表型BB（BioBreeding）大鼠是1974年在加拿大渥太华BioBreeding实验室首次发现而命名的自发性遗传性糖尿病动物模型，有β-细胞自免疫损伤伴有高血糖表型，能模拟T1DM的自然发病、病程发展和转归。是人类T1DM的理想模型。Jocobetal.1992,Naturegenetics2,