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激素在风湿病中的应用中国医科大学附属第一医院风湿免疫科肖卫国对近代医疗产生重大影响的三大药物阿司匹林青霉素肾上腺皮质激素“激素”，一般指糖皮质激素（GCs）风湿病领域中有效率最高的和最强的抗炎作用药。GCs应用于临床已有半个多世纪1949年最早用于RA1950年用于结节性多动脉炎应用领域风湿病，结缔组织病阻塞性呼吸系统疾病休克造血系统肿瘤溶血性贫血自身免疫性肝炎溃疡性结肠炎炎症性神经疾患脑水肿结节病重症感染症束状带：糖皮质激素/氢化可的松球状带：盐皮质激素/醛固酮网状带：性激素肾上腺皮质的结构及分泌肝脏内源性糖皮质激素可的松C11位羟化人工合成GCs结构改造（1）A环几何形态改变（C1＝C2）受体亲和力↑（2）9位氟代基团（F）抗炎活性↑（3）16α位羟基取代（OH）盐皮质激素作用↓（4）16α位甲基取代（CH3）分子脂溶性↑→受体亲和力↑↑脂溶性↑受体亲和力↑↑C1=C2双键结构9位F化16a位-OH6位甲基16a位甲基9位氟化脂溶性↑↑受体亲和力↑抗炎性↑↑抗炎活性↑盐皮质激素作用↓C11羰基羟化受体亲和力↑肝脏肾上腺皮质激素的作用•GCs的分泌通过HPA轴控制。•24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4。皮质类固醇皮质类固醇皮质类固醇受体皮质类固醇受体皮质类固醇基因炎症因子表达下降炎症因子表达下降细胞核细胞核细胞膜细胞膜基因基因(DNA)(DNA)抗炎分子表达增加抗炎分子表达增加APGCs作用原理1受体介导的基因转录调控作用GCs与iGR结合——经典的基因转录调控作用需要一定时间（间接作用）2非基因表达调控作用•受体介导的非基因作用——引发胞内信号转导过程即刻生物效应•细胞膜受体介导的作用（B细胞，单核细胞）3细胞膜介导的生化效应GCs溶解于双层脂质膜中膜的理化性质离子通道蛋白功能离子的跨膜转运胞浆Ca++浓度↓阻断免疫细胞的活化和功能的维持GR糖皮质激素属脂溶性低分子化合物，通过细胞膜后在细胞内与其受体结合，再进入细胞核与靶基因结合，故这些受体被认为是转录因子型受体。GR研究的最新进展1细胞内GR（iGR）：目前发现有4种GRα、GRβ、GRδ和GRγ2细胞膜GR（mGR）：存在于细胞膜上GRα几乎存在于所有组织和细胞的胞质，其活性依赖于配体的存在，在胞质与GC结合后进入细胞核，与DNA靶基因序列结合，调节靶基因转录；GRβ存在于细胞核内，不依赖于配体，生理状态下可在炎性细胞中测到mRNA，但不能检测到蛋白的表达。mGR在各组织的密度高低不清，其表达与细胞周期有关，在S期至G2/M期mGR的密度最高。mGR与GC的结合位点只有一个，亲和力较低。不同种类激素与mGR的结合力不同。GC的敏感性•受GRα和GRβ的相对水平影响GRβ水平高时引起GC抵抗•GC不敏感者GRα密度及GRα与GC的亲和力降低•GC耐药者表达GRβ的细胞数增多GC抵抗可能源自GRα表达的减弱，GRβ表达的增强；GRβ可能是一种潜在的内源性GC效应的拮抗因子；GRβ表达增加可能是GC耐药的一个关键机制。理论上，当GC用量达到一定水平（相当pred250mg）时，体内GRα即饱和，继续增加GC量也无效应。临床上超大剂量GC冲击对某些严重疾病有显著疗效。经典基因组效应（GRα介导）非基因组效应经典（mGR介导）非经典（物理化学反应介导）超大剂量GC显著疗效基因组与非基因组效应比较激素种类基因组效力非基因组效力氢化可的松11泼尼松44甲泼尼龙513.3地塞米松2520倍他米松252.7↓大剂量冲击主要为非基因组效应激素的作用机制抗炎作用1对炎症调节因子的作用•前列腺素：抑制花生四烯酸的释放→前列腺素合成↓•细胞因子：抑制炎性细胞因子转录→阻断对T细胞的激活•黏附因子：抑制血管内皮细胞表面粘附分子的表达E-selectin,ICAM-1（intercellularadhesionmolecule-1）•其它炎症调节因子：诱导血管紧张素转换酶→缓激肽↓→渗出↓抑制诱导型NO合酶（iNOS）→纤溶酶原激活因子↓、血小板活化因子↓、胶原酶↓、弹性蛋白酶↓→趋化因子↓细胞膜磷酯酶A2（PLA2）酸酸PGTXLT炎症反应酸合成影响花生四烯酸的代谢PG：前列腺素TX：血栓素LT：白三烯激素××花生四烯酸花四生烯烯四花花烯酸酸生游离释放××2对炎症调节细胞的作用•中性粒细胞：血循环中数目↓炎症部位数目↑•巨噬细胞：抑制迁移抑制因子→单核、巨噬细胞↓→TNF-α↓、IL-1↓•淋巴细胞：IL-2↓→抑制增殖（T＞B）低剂量时GCs对Ig水平和抗原刺激的抗体水平影响不大•嗜酸性粒细胞：抑制IL-5→细胞凋亡→数量↓肾上腺皮质激素的种类分类药名对应量抗炎糖皮质盐皮质血中半衰期生物学半衰期（mg）作用作用作用（分）（小时）短效中效长效氢化可的松201.01.01.0908～12cortisol可的松250.80.80.8308～12cortisone泼尼松龙（强的松龙）54.04.00.820012～36Prednisolone泼尼松（强的松）54.04.00.820012～36prednisone甲基强的松龙45.05.00.520012～36methyl-prednisolone阿赛松（去炎松）45.05.0020012～36triamcinolone地塞米松0.7530.030.0030036～54dexamethasone倍他米松0.535.025.0030036～54Betamethasone常用糖皮质激素药代学特性比较相当剂量HPA抑制时间HPA抑制强度(mg)(天)氢化可的松201.25-1.501强的松51.25-1.504强的松龙51.25-1.504甲强龙41.25-1.505去炎松42.255倍他米松0.53.2550地塞米松0.752.7550*DatafromPharmacia&Upjohnfile常用糖皮质激素药理学特性比较氢化可的松强的松强的松龙甲强龙去炎松地塞米松受体亲和力10052201190190540人体血浆皮质醇分泌的正常节律8AM4PM12Mid.8AM4PM12Mid.daynightdaynight24Hourperiod24Hourperiod血浆皮质醇µg/100ml20151050常用糖皮质激素药动学特性比较*G.Delespesse,Corticotherapy血浆17-羟类固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDayONperiod24HourDayOFFperiod中效激素－甲泼尼龙常用糖皮质激素药动学特性比较*G.Delespesse,Corticotherapy长效激素－地塞米松201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24Hourperiod24HourperiodGCs治疗风湿病用法局部注射：选用中、长效剂型，溶解度小部位：关节腔，关节周围，软组织适应证：1膝关节炎2外上髁炎（网球肘）3肩袖综合征4转子滑囊炎（髋疼）5桡骨茎突狭窄性腱鞘炎关节腔注射用激素：使用剂型氟羟强的松龙混悬剂甲基强的松龙醋酸酯混悬剂注射量的40~50%分布到全身，注射一个关节，对其他关节的炎症也有效。多个关节炎时肌注可收到整体效果。氟羟强的松龙(去炎松)混悬剂作用最强，持续时间长，效果可持续1个月，但副作用也强。水溶性制剂如强的松龙，地塞米松等，注射关节腔后迅速扩散至血中，局部效果不大，一般不适合关节腔注射。全身用药：GCs结构差异，效力不同基因组与非基因组效应不同激素使用的适应证、病情及用药方针适应证1首选激素治疗的CTD有•①SLE•②成人Still病•③PM/DM•④风湿性多肌痛（PMR）•⑤大动脉炎•⑥复发性多软骨炎2主要用激素治疗的CTD有：•①硬皮病•②血管炎（如：WG、PAN等）•③混合性结缔组织病（MCTD）3可用激素治疗的CTD有•①RA•②AS•③BD•④SS合并脏器受累•⑤纤维肌痛综合征（FS）启始剂量（mg/d）足量疗程停药时间SLE严重程度中位数范围中位数中位数重症60(p.o)40-10014天18周1000(IV)40-10003天--中等35(p.o)15-757天15周轻症10(p.o)0-30----ArthritisRheum2004，50∶3427SLE激素的应用通常，等价的激素无论哪一种治疗SLE等的疗效没有大的差别。地塞米松、倍他米松的生物学半衰期长，长期抑制下丘脑—垂体—肾上腺轴功能，撤药困难，已使用的患者最好以等量的强的松或强的松龙替换。该研究对韩国1010名SLE患者进行了11年的追踪调查。59名患者在该期间死亡。其中37.3%死于感染，22.0%为SLE相关死亡。死亡的危险因素包括：1、SLE所致的不可逆损伤；2、糖皮质激素累计剂量；3、死亡前一个月糖皮质激素用量；4、曾经静脉应用甲泼尼龙冲击治疗或环磷酰胺治疗。SLE患者死因调查Lupus.2011;20(9):989-97类风湿性关节炎（RA）50多年前就有使用激素治疗RA，并收到奇效的报告。但长期使用的副作用问题引起人们的关注。但最近有研究表明，对于早期RA病人，给予少量激素可以抑制关节病变的进展。对RA治疗是否用激素目前已基本达到共识：1小剂量可延缓骨质的破坏，有一定的DMARDs作用；2疾病活动期给予小剂量（10mg/d左右）；3严重RA可加大激素剂量；4小剂量激素与DMARDs合用效果更好；5注意副作用，小剂量、短期、不常规口服，注意补钙和维生素D；6窗口期是否应用激素在争论中。给药途径：口服：最常用，吸收好，生物利用度70~90%，达峰时间1~2h静脉：多用于重症，胃肠道水肿，不能吸收。治疗效果的剂量依赖性不确定肌注：不主张口服与肌注单剂量GCs后HPA轴抑制作用持续时间比较激素名称用药剂量HPA轴抑制时间甲泼尼龙40mg(po)1.25～1.50天40～80mg(im)4～8天曲安西龙40mg(po)2.25天(去炎松)50mg(im)1周倍他米松6mg(po)3.25天9mg(im)1周从激素的药理作用的剂量依赖性考虑，经口投药是最稳定的选择（大剂量冲击疗法除外），应尽可能选择口服。泼尼松口服后2h血浆浓度达高峰，24h后缓慢消失。静脉给药量越大，在血中消失的比率越高，在血中不能与蛋白结合的游离激素量增高，肝代谢率增加，故静脉给药的治疗效果的剂量依赖性不确定。（1.5-2倍）自身免疫性疾病的激素治疗首选中效激素理由：被激素抑制的炎性细胞重新活化到出现临床症状需要1~2天，故在此期间采用必要的最少的投药次数最理想。激素的抗炎作用与副作用等价，副作用是否出现可由肾上腺是否被抑制来判断，所以选择不发生肾上腺抑制的间隔口服给药，可以减少副作用的发生。•泼尼松口服后，外周血淋巴细胞数减少，24h左右恢复(AnnJnternMed:304,1976)•风湿性多肌痛激素抑制血浆IL-6的时间不超过48h（ArthritisRheum9:52,1993）•RA的疼痛泼尼松口服可缓解，多在16h左右效果消失。给药方式：顿服，分次/d，隔日不同给药方式对HPA轴的抑制1日分次＞每晚单剂＞每晨单剂＞隔日给药间隔依病情而不同，如狼疮肾炎，每日量早晨顿服与分次服用效果差不多，但急性期重症提倡分2~3次服用。以强的松或强的松龙为例，正常情况下，机体血中可的松的变化节律是早晨高，傍晚低，所以通常早晨一次早饭后顿服。一日40mg或60mg较多量时，往往分2次或3次服用，比一次顿服效果好，但容易出现副作用。给药时间与初始剂量一般4周以内，4周不能改善病情，要考虑用免疫抑制剂。大剂量激素维持1个月以上感染几率明显增加。初次使用剂量、投药方法要根据疾病的状态、对激素的反应、副作用危险因子等来决定。一般认为，每公斤体重超过1mg的投药量没有意义。体重60kg的人一日量不超过60mg，与一日80mg比较没有差别。但也有例外，如狼疮脑病时，每日量可在100m