厌氧菌感染及抗厌氧菌药物

厌氧菌感染及抗厌氧菌药物Historyreview生物的多样性和对立统一厌氧菌可能是地球上最早的生物微生物的首次发现1674年荷兰人Leeuwenhoek用自制的显微镜观察到了微生物。这是人类第一次看到微生物。1905年Nobel生理学和医学奖获得者RobertKoch1882年，德国细菌学家Koch发现了结核杆菌，阐明了肺结核的病因。还首次发现了炭疽芽孢杆菌霍乱弧菌创用固体培养基革兰氏染色法1884年丹麦医师、细菌学家革兰(GramHOJ)发明革兰氏染色法。革兰染色法革兰染色法是最常见的一种细菌染色法。染色步骤：（1）初染：第一液初染剂（结晶紫）染色1min，水洗。（2）媒染：第二液媒染剂（碘液）染色1min，水洗。（3）脱色：第三液脱色剂（95%乙醇）用到无紫色脱落为止，水洗。（4）复染：第四液复染剂（石碳酸复红或沙黄）染色30s，水洗。自然干燥后镜检。厌氧菌的发现1861年法国微生物学家巴斯德发现厌氧菌（乳酸杆菌，此外首次研制炭疽疫苗、狂犬疫苗）；1878年，苏格兰外科医师李斯特（Lister）首次从酸败的牛奶中分离出乳酸乳球菌。1945年Nobel生理学和医学奖获得者AlexanderFleming1928年，苏格兰医生Fleming发现了青霉素，从此开创了抗生素时代病原学、致病性、诊断、治疗原则厌氧菌定义厌氧菌是人体内主要的正常菌群，类杆菌属在口腔、肠道、泌尿道、女性生殖道最多；梭形杆菌主要存在于上呼吸道和口腔；消化球菌和消化链球菌存在于肠道、口腔、阴道和皮肤；丙酸杆菌常存在于皮肤、上呼吸道和阴道；韦永氏球菌则存在于口腔、上呼吸道、阴道和肠道。，它可引起人体任何组织和器官的感染。引起病症如气性坏疽、破伤风、肉毒中毒等。厌氧菌定义厌氧菌尚无公认的确切定义，但通常认为这是一类只能在低氧分压的条件下生长，而不能在空气（18%氧气）和（或）10％二氧化碳浓度下的固体培养基表面生长的细菌。按其对氧的耐受程度的不同，可分为专性厌氧菌、微需氧厌氧菌和兼性厌氧菌、需二氧化碳菌。厌氧菌是引起感染的重要病原菌广谱抗菌药物、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂广泛应用外科新技术、新材料的推广厌氧培养技术的提高*临床上厌氧菌感染不断增多病原学*专性厌氧菌革兰阴性厌氧杆菌革兰阳性厌氧杆菌革兰阳性厌氧球菌革兰阴性厌氧球菌病原学革兰阴性厌氧杆菌类杆菌属最主要病原菌，脆弱类杆菌、产黑色素类杆菌最常见梭杆菌属具核梭杆菌、坏死梭杆菌病原学革兰阳性厌氧杆菌产芽孢梭状芽孢杆菌属：产气荚膜杆菌不产芽孢放线菌属、真杆菌属、丙酸杆菌属、乳酸杆菌属、双歧杆菌属病原学革兰阳性厌氧球菌消化球菌属消化链球菌属革兰阴性厌氧球菌产碱韦容球菌诊断确诊细菌培养标本采集避免正常菌丛污染接种及时、迅速、避免接触空气困难、条件高、阳性率低厌氧菌的分离与鉴定涂片与染色标本接种耐氧试验鉴定试验诊断临床提示吸入性肺炎病史长期应用氨基糖苷类无效的感染无血管组织或恶性肿瘤、缺血、坏死等组织腐败基础的感染常规血培养阴性的感染性心内膜炎有厌氧菌生长的黏膜旁：口腔、腹腔、妇产科感染诊断临床提示脓毒性血栓性静脉炎并迁徙性脓肿易形成局部脓肿、常规脓液培养无菌、涂片染色大量一致细菌败血症伴有黄疸组织内有气体或培养物产气、特殊恶臭标本在卡那霉素或新霉素选择性培养基上、巯乙醇酸钠肉汤或琼脂深处有菌生长治疗原则破坏厌氧环境引流、清除坏死组织、高压氧仓选用抗厌氧菌药物控制局部感染、预防扩散、联合应用对需氧菌有效药物对症、支持肝素、抗毒素、血浆治疗原发病抗菌药物选用原则根据细菌培养和药敏结果病原不明根据临床表现、感染部位、涂片结果选择作用强（药效学-PD）、毒性低、选择性压力小、相应药动学（PK）特点注意个体化（特殊生理、病理状态）常用抗厌氧菌药物硝基咪唑类甲硝唑、替硝唑、澳硝唑等作用机制：硝基被厌氧菌还原，产生亚硝基基团和咪唑基团物质，氧化DNA，使DNA断裂，导致细菌死亡。甲硝唑又名灭滴灵、甲硝哒唑、甲硝基羟乙唑、灭滴唑（Flagyl、Meronidal）原为抗阿米巴和滴虫的药物、20世纪60年代初发现其有抗厌氧菌作用。甲硝唑甲硝唑对大多数厌氧菌具强大抗菌作用；对需氧菌和兼性厌氧菌无作用；抗菌谱包括脆弱类杆菌和其他类杆菌属、梭形杆菌、产气梭状芽孢杆菌、真杆菌、韦容球菌、消化球菌和消化链球菌等。其杀菌浓度稍高于抑菌浓度。此外，对阿米巴原虫和滴虫也有较强的杀灭作用。甲硝唑适应症用于各种厌氧菌感染，败血症、心内膜炎、脓胸、肺脓肿、腹腔感染、盆腔感染、妇科感染、骨和关节感染、脑膜炎、脑脓肿、皮肤软组织感染、艰难梭菌引起的抗生素相关肠炎、幽门螺杆菌相关胃炎或消化性溃疡、牙周感染及加德纳阴道炎等；某些污染或可能污染手术的预防用药，结肠直肠择期手术等；治疗肠道及肠外阿米巴病(如阿米巴肝脓肿、胸腔阿米巴病等)、阴道滴虫病、小袋虫病、皮肤利什曼病、麦地那龙线虫病贾第滴虫病；甲硝唑药动学广泛分布于各组织和体液中，且能通过血-脑脊液屏障。唾液、胆汁、乳汁、羊水、精液、尿液、脓液和脑脊液等中药物的浓度均与同期血药浓度相近，并都能达到有效浓度。部分在肝脏代谢。代谢物也具有抗菌作用。甲硝唑不良反应本品最严重不良反应为高剂量时可引起癫痫发作和周围神经病变，后者主要表现为肢端麻木和感觉异常。某些病例长期用药时可产生持续周围神经病变；致畸作用其他常见的不良反应有：(1)胃肠道反应，如恶心、食欲减退、呕吐、腹泻、腹部不适、味觉改变、口干、口腔金属味等；(2)可逆性粒细胞减少；(3)过敏反应,皮疹、荨麻疹、瘙痒等；(4)中枢神经系统症状，如头痛、眩晕、晕厥、感觉异常、肢体麻木、共济失调和精神错乱等；(5)其他有发热、阴道念珠菌感染、膀胱炎、排尿困难、尿液颜色发黑等，均属可逆性，停药后自行恢复替硝唑Tinidazole本品对原虫及厌氧菌有较高活性；对脆弱类杆菌等类杆菌属、梭杆菌属、梭菌属、消化球菌、消化链球菌、韦容球菌属及加得纳菌等具抗菌活性，2～4mg/L的浓度可抑制大多数厌氧菌；微需氧菌、幽门螺杆菌对其敏感；对阴道滴虫、溶组织肠阿米巴及贾第鞭毛虫等具有活性。替硝唑适应症用于各种厌氧菌感染，如败血症、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支气管感染、鼻窦炎、皮肤蜂窝组织炎、牙周感染及术后伤口感染；用于结肠直肠手术、妇产科手术及口腔手术等的术前预防用药；用于肠道及肠道外阿米巴病、阴道滴虫病、贾第虫病、加得纳菌阴道炎等的治疗；也可作为甲硝唑的替代药用于幽门螺杆菌所致的胃窦炎及消化性溃疡的治疗。替硝唑药动学替硝唑在体内的分布广泛在生殖器官、肠道、腹部肌肉、乳汁中可达较高浓度，在肝脏、脂肪中的浓度低，在胆汁、唾液中的浓度与同期血药浓度相仿，对血-脑脊液屏障的穿透性较甲硝唑高，脑膜无炎症时脑脊液中的浓度为同期血药浓度的80%，这与替硝唑的脂溶性较高有关。替硝唑可通过血胎盘屏障，在胎儿及胎盘中可达高浓度蛋白结合率为12%。在肝脏代谢，单剂量口服0.25g后约16%以原形从尿中排出。替硝唑不良反应少见而轻微；主要以消化道症状多见：恶心、呕吐、上腹痛、食欲下降及口腔金属味，可有头痛、眩晕、皮肤瘙痒、皮疹、便秘及全身不适；一过性中性粒细胞减少、双硫仑样反应及黑尿；高剂量时也可引起癫痫发作和周围神经病变。致畸作用林可霉素和克林霉素林可霉素和克林霉素也称为林可酰胺类抗菌药物；克林霉素（Clindamycin）为林可霉素（Lincomycin）的半合成化合物，抗菌活性及临床疗效均优于林可霉素；作用机制：作用于细菌核糖体50S亚单位，抑制肽链延长而影响蛋白质合成；并可清除细菌表面A蛋白及绒毛状外衣，使细菌易于被吞噬和杀灭。林可霉素和克林霉素抗菌谱与红霉素相似但较窄，克林霉素体外抗菌作用较林可霉素强2-4倍；两者对革兰阳性菌如葡萄球菌属(包括耐青霉素株)、链球菌属、白喉杆菌、炭疽杆菌等有较高抗菌活性；对革兰阴性厌氧菌也有良好抗菌活性，拟杆菌属包括脆弱类杆菌、梭杆菌属、消化球菌、消化链球菌、产气荚膜杆菌等大多对两者高度敏感；耐甲氧西林葡萄球菌通常对其耐药，革兰阴性需氧菌包括流感嗜血杆菌、奈瑟菌属及支原体属、均对两者耐药；与庆大霉素等联合对葡萄球菌属、链球菌属等革兰阳性菌呈协同抗菌作用。林可霉素和克林霉素适应症用于敏感厌氧菌及需氧菌所致的严重感染，主要用于青霉素过敏者；适用于厌氧菌、肺炎链球菌及其他链球菌属及敏感葡萄球菌所致的下呼吸道感染包括肺炎、脓胸及肺脓肿；化脓性链球菌、敏感金黄色葡萄球菌及厌氧菌所致的皮肤感染，敏感厌氧菌所致的妇产科感染、腹腔感染；敏感金黄色葡萄球菌所致的血性性骨髓炎，所致的慢性骨、关节感染手术后的辅助治疗。林可霉素和克林霉素药动学口服不为胃酸灭活，可自胃肠道吸收，吸收后除脑脊液外，广泛及迅速分布于各体液和组织中，包括骨组织。可迅速经胎盘进入胎儿循环；本品在肝脏代谢，部分代谢物具抗菌活性。儿童的代谢率较成人为高。本品可经胆道、肾和肠道排泄，口服后40%以原形随粪便排出，9%～13%以原形自尿中排出。也可分泌入乳汁中。血透及腹透不能清除本品。林可霉素和克林霉素不良反应以胃肠道反应为主，口服给药比静脉给药多见，表现主要为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，腹泻发生率高可能与药物直接刺激或肠道菌群失调有关，经常出现假膜性肠炎；偶尔会出现皮疹、药物疹、嗜酸性粒细胞增多等变态反应；静脉给药偶可出现血栓性静脉炎；可出现一过性粒细胞减少、血小板减少。氯霉素氯霉素（Chloramphenicol）于1947年从委内瑞拉链霉菌培养滤液中分离，1949年起广泛应用与临床。是人类发现的第一个广谱抗生素；作用机制：作用于细菌核糖体50S亚单位，抑制转肽酶，使肽链延长受阻，从而抑制菌体蛋白的合成。氯霉素在体外具广谱抗微生物作用，包括需氧革兰阴性菌及革兰阳性菌、厌氧菌、立克次体属、螺旋体和衣原体属；对下列细菌具杀菌作用：流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟菌；对以下细菌仅具抑菌作用：金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌、B组溶血性链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、志贺菌属、脆弱类杆菌等厌氧菌。铜绿假单胞菌、不动杆菌属、肠杆菌属、粘质沙雷菌、吲哚阳性变形杆菌属、甲氧西林耐药葡萄球菌和肠球菌属通常对氯霉素耐药。氯霉素对厌氧菌的抗菌活性强，是对脆弱拟杆菌等革兰阴性厌氧菌活性最强的药物之一；对消化球菌属、消化链球菌属、破伤风菌、产气荚膜菌等拟杆菌属、梭菌属及韦荣菌属等均具抗菌作用；对钩端螺旋体、支原体属、立克次体属等亦具有抗微生物作用；对分支杆菌、真菌及原虫无作用。氯霉素适应症伤寒和其他沙门菌属感染：为敏感菌株所致伤寒、副伤寒的选用药物，由沙门菌属感染的胃肠炎一般不宜应用本品，如病情严重，有合并败血症可能时仍可选用；在成人伤寒、副伤寒沙门菌感染中，以氟喹诺酮类药物为首选(孕妇及小儿不宜用该类药)；耐氨苄西林的B型流感嗜血杆菌脑膜炎或对青霉素过敏患者的肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌性脑膜炎、敏感的革兰阴性杆菌脑膜炎，本品可作为选用药物之一；脑脓肿，尤其耳源性，常为需氧菌和厌氧菌混合感染。氯霉素适应症严重厌氧菌感染，如脆弱拟杆菌所致感染，尤其适用于病变累及中枢神经系统者，可与氨基糖苷类抗生素联合应用治疗腹腔感染和盆腔感染，以控制同时存在的需氧和厌氧菌感染；无其他低毒性抗菌药可替代时治疗敏感细菌所致的各种严重感染，如由流感嗜血杆菌、沙门菌属及其他革兰阴性杆菌所致败血症及肺部感染等，常与氨基糖苷类合用；立克次体感染，可用于Q热、落矶山斑点热、地方性斑疹伤寒等的治疗。氯霉素不良反应对造血系统的毒性反应是氯霉素最严重的不良反应。有两种不同表现形式。(1)与剂量有关的可逆性骨髓抑制，常见于血药浓度超过25mg/L的患者，临床表现为贫血，并可伴白细胞和血小板减少。(2)与剂量无关的骨髓毒性反应，常表现为严重的、不可逆性再生障碍性贫血，发生再生障碍性贫血者可有数周至数月的潜