原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求(DMF)

原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF）1989年9月美国FDA发布草案2009年6月药审中心组织翻译辉瑞制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I.前言………………………………………………………………………………1II.定义……………………………………………………………………………1III.DMF的类型…………………………………………………….………………2IV.DMF的申报………………………………………………….…………………2A.传送信函………………………………………………………...……………31.首次申报……………………………………………………………………32.修订…………………………………………………………………………3B.管理信息………………………………………………………………………31.首次申报……………………………………………………………………32.修订…………………………………………………………………………4C.DMF内容………………………………………………………………………41.DMF的类型…………………………………………………………………4a.第一类：生产地点、厂房设施、操作步骤和人员……………...………4b.第二类：原料药、原料中间体、及生产过程中使用的物料，或制剂...4c.第三类：包装材料…………………………………………………….…..5d.第四类：辅料、着色剂、香料、香精，或生产过程中使用的物料.…..5e.第五类：FDA认可的参考信息………………………………………...…62.一般信息和建议………………………………………………………..……6a.环境评价…………………………………………………………..….……6b.稳定性…………………………………………………………….…..……6D.格式、装订和移交……………………………………………………....……6V.查阅DMF的授权……………………………………………………….…..……7A.给FDA的授权信函…………………………………………….………………7B.给申请人、发起人和其他持有人的副本………………….…………..…..…8VI.DMF受理和审阅政策……………………………………….……………..……8A.与DMF处理相关的政策…………………………………………………...……8B.DMF审阅………………………………………………………………..………9VII.持有人义务………………………………………………………………..……9A.DMF变更时按需通知……………………………………………………..……9B.建立授权查阅DMF的人员名单………………………………………….……9C.文件的年度更新………………………………………………………………10D.代理的委任……………………………………………………………………10E.所有权转移……………………………………………………………….……10IX.DMF的终止………………………………………………………………...……111原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF）I.前言DMF是提交给美国食品药品监督管理局的文件，它可以用来提供有关一种或多种人用药品的制造、加工、包装和贮藏中使用的设施、工艺和物料的详细机密信息。DMF的提交并无法律和FDA的规章的必需要求，提交与否完全由持有人自行决定。DMF中的信息可以用来支持新药临床研究申请（IND）、新药上市申请（NDA）、仿制药申请(ANDA)、其它的DMF、出口申请或以上文件中任何一种文件/申请的修订和补充。DMF不能代替新药临床研究申请（IND）、新药上市申请（NDA）、仿制药申请(ANDA)或出口申请。DMF不存在批准或不批准。DMF中的技术内容只有在与新药临床研究申请（IND）、新药上市申请（NDA）、仿制药申请(ANDA)或出口申请审评有关系时才会被审阅。本指导原则并非强制性要求（21CFR10.90(b)）。然而本文能提供符合管理要求的指导原则。申请人可以采用不同的方法，但是鼓励申请人提前与FDA的审评人员讨论重要的变化，以避免浪费精力和时间来准备一个FDA日后可能不接受的DMF申请。21CFR314.420中对DMF有所阐述。本指导原则旨在为DMF持有人提供有关准备和提交DMF方面美国食品药物监督管理局（FDA）认可的程序步骤。本指导原则讨论了DMF的类型、每一类型必须的信息、DMF提交格式、指导DMF审阅的行政步骤和DMF持有人的义务。总体来讲，撰写DMF是为了让文件持有人以外的另一方引用这些资料，但是文件内容并不泄露给另一方。当申请人需要引用自己的资料时，应该直接引用包含在自己的新药临床研究申请（IND）、新药上市申请（NDA）和仿制药申请(ANDA)中的DMF的信息，而不是另外建立一个新的DMF。II.定义本指导原则中使用以下定义：II.1.Agency（机构）指美国食品药品监督管理局（FDA）。II.2Agent（代理）或representative（代表）指DMF持有人委托而与其联系的相应人员。II.3.Applicant（申请人）指任何一个提交申请、简易申请或它们的修订及补充2申请以获得FDA对一个新药或一个抗生素的批准的自然人或法人，或任何其他拥有被批准申请的自然人或法人（21CFR314,3(b)）。II.4.Drugproduct(制剂)指昀终制剂形式，例如片剂、胶囊、或溶液，其中含有原料药以及通常（但并非必要）一种或多种其他成分。(21CFR314.3(b))。II.5.Drugsubstance（原料药）指在诊断、治愈、减轻病痛、治疗、疾病预防或影响人体结构和功能等方面实现药理活性或其他直接效果的活性成分，但不包括合成该活性成份的中间体(21CFR314.3(b))。II.6.Exportapplication（出口申请）指根据联邦食品、药物和化妆品法案802节要求而对未在美国批准上市药物提交的出口申请。II.7.Holder（持有人）指DMF的自然人或法人。II.8.Letterofauthorization(授权信函)指持有人或指定代理或代表允许FDA查阅DMF中的信息，以支持其他人申报的书面声明。II.9.Person（自然人或法人）包括个人、合伙企业、公司和协会（联邦食品、药物和化妆品法案的201节（e））。II.10.Sponsor（发起人）指负责或发起一个临床研究的自然人或法人。发起人可以是个人、制药公司、政府机构、学术单位、私营组织或其他组织(21CFR312.3(b))。III.DMF类型文件类型有五种：第一种类型：生产地点、厂房设施、操作步骤和人员第二种类型：原料药、原料中间体、及生产过程中使用的物料，或制剂第三种类型：包装材料第四种类型：辅料、着色剂、香料、香精，或生产过程中使用的物料第五种类型：FDA认可的参考信息每个DMF只能包含一种类型的信息和所有支持数据。更多的关于每种类型所需要的信息的描述，可参见指导原则的第IV部分C节。DMF的支持信息和数据可以交叉引用任何其他DMF（中的信息或数据）（见第V部分）。IV.DMF的申报每个DMF申报应包括一封传送信函、申报的管理信息和本节中描述的特定信息。3DMF应该以英语撰写。申报内容中如包括其他语种，须提供准确的且经认证的英文翻译。DMF每一副本的各页应连续编号并标注日期。每个申请应该有一个更新过的目录。IV.A.传送信函传送信函应该包括以下内容：IV.A.1.首次申报a.申报项目确认：首次（申报）、DMF类型（按第III节中的分类法）和主题。b.如果已知某项申请需该DMF支持，则对其进行确定，包括每个发起人、申请人、持有人的名称和地址和所有相关的文件编号。c.持有人或授权代表的签名d.打印的签名者姓名和职位IV.A.2.修订申报项目确认：修订、DMF编号、DMF类型和修订的主题。b.申报目的的描述：例如，更新、配方改变或工艺改变。持有人或授权代表的签名d.打印的签名者姓名和职位IV.B.管理信息管理信息应该包括以下信息：IV.B.1.首次申报提供下列项目的名称和地址DMF的持有人公司总部生产或加工工厂供FDA通信的联系人代理（如果有）a部分中列出的每个自然人或法人的特定职责承诺声明经持有人签名的声明，以保证DMF是现行的文件，并确保DMF的持有人遵循4申报中的声明。IV.B2.修订DMF持有人的名称DMF编号通信人姓名和地址DMF更改的章节和/或页码依赖于修订内容支持的新药临床研究申请（IND）、新药申请（NDA）、简易新药申请(ANDA)、DMF或出口申请的每个持有人的姓名和地址如了解，应提供依赖于修订内容支持的新药临床研究申请（IND）、新药申请（NDA）、简易新药申请(ANDA)、DMF或出口申请的编号g.如了解，应提供新药临床研究申请（IND）、新药申请（NDA）、简易新药申请(ANDA)、DMF或出口申请中受影响的特殊条款IV.C.DMF内容IV.C.1.DMF类型IV.C.1.a.第一种类型：生产地点、厂房设施、操作步骤和人员美国本土以外的自然人或法人推荐采用第一种类型DMF，以帮助FDA进行生产工厂的现场核查。DMF应描述生产地点、设备能力和操作布局图。除没有注册和没有接受例行检查的自然人或法人等特殊情况，国内（美国）工厂不需要提供第一种类型的DMF。对地点的描述应该包括面积（英亩数）、实际地点的地址和一张显示以其昀近城市为参照的位置图。一张该地点鸟瞰图和一张示意图对申请是有帮助的。主要生产和处理区域的图表对理解操作布局是有帮助的。应描述主要设备的性能、用途和安装位置。除非是新的或特殊设备，一般无需提供其构造和模型。在生产地点和公司/组织总部，一张突出关键生产、质量控制和质量保证点的公司组织要素图表对申请也是有帮助的。IV.C.1.b.第二种类型：原料药、原料中间体、及生产过程中使用的物料，或制剂总体来讲，一个第二种类型的DMF（内容）应限于一个原料药中间体、原料药、制剂或用于制备它们的物料中的一种。IV.C.1.b.(1)原料药中间体、原料药及生产过程中使用的物料5概述原料药中间体和原料药生产和控制中的所有重要步骤。关于第二种类型的DMF中原料药和原料药中间体应该包括哪些信息，详见以下指导原则：药品申请中原料药生产所提交支持性文件的指导原则申请资料中的化学生产和控制部分的格式和内容的指导原则IV.C.1.b.(2)制剂通常，提交的新药临床研究申请（IND）、新药申请（NDA）、简易新药申请(ANDA)或出口申请中应有制剂成品的生产步骤和控制措施。如果这些信息不能以新药临床研究申请（IND）、新药申请（NDA）、简易新药申请(ANDA)或出口申请的形式提交，可采用DMF的形式提交。如果一个第二种类型的药品主控文件是关于制剂成品的申报，那么申请人或发起人应遵循以下指导原则：申请资料中的化学生产和控制部分形式和内容的指导原则制剂成品生产和控制所需提交文件的指导原则方法验证所需提交样品和分析数据的指导原则IV.C.1.c.第三种类型：包装材料每种包装材料应按其预期用途，成份，组成及其放行标准来进行鉴定。还需要提供制备包装材料所用组分的供应商或生产商的名称和接受标准。同时，应该按照“人用药品和生物制品包装材料文件申报指导原则”的纲要提交特定使用意图的包装材料可接受性的支持数据。如果不能通过交叉引用其他文件获得毒性数据，则这些信息和数据应包括在这种类型的DMF中。IV.C.1.d.第四种类型：辅料、着色剂、香料、香精，或生产过程中使用的物料每种添加剂都应通过其生产方法、放行标准和检测方法进行鉴定和表征。如无法通过交叉引用其他文件获得这些物质的毒性数据，则这些数据应包括在本类DMF中。通常，官方药典和FDA关于着色添加剂的法规（21CFR,70-82section）、直接用于食品的添加剂的法规（21CFR170-173section）、间接用于食品的添加剂的法规（21CFR,174-178section）和食