原料药技术转移与工艺验证

原料药技术转移与工艺验证西安万隆制药股份有限公司王震2016-05-13目录一、CFDA:API研发生产技术转移指导原则二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年第80号）三、API工艺验证四、FDA对原料药制备的要求一、CFDA新药研发生产技术转移指导原则1、概述2、技术转移项目双方转移团队人员及职责3、技术转移方案4、转移方案进行中试的条件5、技术转移要实现的目标6、API生产技术转移流程7、API工艺转移前的评估工作8、技术转移方案9、文件转移10、工艺转移11、工艺知识转移12、分析方法转移13、原辅料、包装材料14、公用系统、设备15、清洁验证16、设计空间17、工艺安全管理18、工艺转移时间表19、转移报告20、文档管理1、概述1-1、技术转移和工艺验证是药品从研发向常态化商业生产，以及已上市药品产地转移过程中的关键环节。1-2、新药生产技术转移的内容包括从实验室到生产车间的中试放大、工艺优化和工艺验证、中控项目、原辅料和成品标准、检验方法及其它与产品质量相关联的技术、知识。1-3、技术转移的目的----按时提供各阶段所需API----临床II/III、制剂开发、确定CQA(kilolab)---注册、验证准备(1/10commercialscale)----生产、有效稳定的生产----场地/工艺变更、成本控制、供货安全---工艺知识的转移、法规文件---工艺改进的方向2、技术转移项目双方转移团队人员及职责API生产技术转移一般实行项目管理，应由转移方（研发部门）和接收方（生产系统）共同组建药品技术转移项目组，项目负责人应由接收方担任。转移小组的构成应包括，但不限于下列方面：-----项目负责人：质量副总-----项目经理：原料厂生产总监-----合成工艺负责人：研究开发部门（转移方）-----分析负责人：质量部经理-----物料采购负责人：采购部经理-----生产部门（接收方）-----质量部门（接收方）-----工程部（如适用）（接收方）2-1、项目负责人任职资格工作职责项目负责人应具有丰富的生产实践经验，一般由质量管理部门的资深人员担任。其职责包括但不限于：----代表接收方与生产方签订技术转移合同；----组成项目组，制定项目计划和预算；----领导项目组，从总体上把握整个项目的进展和预算控制；----负责转移方提供所有技术资料、样品、原辅料（必要时）的接收；----负责将整个项目分为若干子项目，分配给相关人员，并监督执行；----协调并跟踪各子项目进程，必要时向转移方提出技术培训的要求；---负责技术评估/风险评估报告、技术转移方案与报告的批准。2-2、研究开发部门工作职责2-2-1、项目组成员：研究开发部门作为转移方，应由该药品的研发者作为项目组成员。必要时，药品研发中负责处方、工艺、质量研究的人员均应加入项目组，以确保药品开发过程中信息的完全转移。2-2-2、研究开发部门的主要职责包括但不限于：-----提供所有的技术资料，如原辅料生产商和质量标准、处方、生产方法、中间控制标准、成品质量标准、包装材料质量标准、稳定性数据、药品与包材相容性实验数据等等----提供样品、原辅料、包装材料（必要时）；----提供技术支持，必要时提供技术培训；-----参与技术转移过程中的风险评估，特别是对需要进行变更的内容进行评估；------负责起草技术转移方案，如分析方法转移、处方和工艺的转移等等。2-3、质量管理部门工作职责质量管理部门作为接收方的一员，主要是进行法规符号性评估，并负责质量标准、检验方法的转移。其主要职责包括但不限于：----负责评估原辅料、包装材料、中间产品、成品的质量标准，并起草评估报告----负责制定原辅料、包装材料、中间产品、成品的内部质量标准；----协助转移方进行分析方法转移并复核分析方法转移报告，或进行分析方法验证并起草分析方法验证报告----制定稳定性研究方案；----评估整个技术转移过程的法规符合性----负责整个转移过程的文件（包括图纸）归档2-4/5、生产部门+工程部工作职责生产部门------生产部门作为接收方的一员，主要工作是协助转移方确定商业化生产的的处方和工艺。其主要职责包括但不限于：------协助转移方进行生产处方、生产工艺的转移并复核转移报告；-----负责生产设备的性能确认；-----负责转移过程中的试验批生产；-----负责实施工艺验证。工程部（如适用）----工程部主要负责提供产品生产所必需的环境、介质等。若待转移药品生产所需的环境或介质，现条件下不能提供，则工程部需参与到项目中，确认对现有设施、设备是否需要进行改进、改建。3、技术转移方案根据评估结果确定总体转移方案，即放大生产试验方案。总体转移方案应由各子方案组成，主要包括原辅料、包装材料的选择、公用系统与设备的确认、处方工艺的选择、检验方法的转移或验证。所有试验方案必须由质量管理部门批准。各方案中应包含具体的试验方法、取样计划、接收标准。取样计划应明确取样位置和取本数，样本数应具有统计学意义。应针对每一过程制定接收标准，只有前续过程达到接收标准后，才可进入下一个过程的试验。4.转移方案进行中试的条件产品的合成路线已确定小试的工艺考察已完成对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定小试的3~5批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定必要的材质腐蚀性试验已经完成已建立原料、中间体、产品的质控方法和质量标准5、技术转移要实现的目标•制订产品的生产工艺规程(草案)•证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规定原辅料的条件下在模型的设备上能生产出预定质量标准的产品，且具有良好的重现性和可靠性•产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受•三废处理方案及措施能为环保部门所接受•安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受•提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门接受6、API生产技术转移流程API生产技术转移可通过项目管理的方式进行。项目确立后首先确定项目负责人和项目组成员。项目负责人负责召集分别来自转移方和接收方的项目组成员召开首次会议，拟定转移方案、项目范围、转移内容、接受标准、偏差处理、责任方、批准人，明确分工并确定初步时间表。在整个项目进行过程中，项目负责人应定期召集会议，协调、解决发生的问题并安排下一步工作。立项确定项目负责人与项目组文件转移技术评估、法规符合性评估确定转移方案试验工艺验证转移报告项目结束原辅料包装材料检验方法处方、工艺设备、设施中控指标7、API工艺转移前的评估工作1、物料成本2、生产成本3、工艺复杂性4、工艺可靠性5、放大效应6、起始物料的可获取性7、CMA/CQA/QbD/Riskassessment8、分析方法验证、对照品、标准品9、厂房设备要求10、工艺工业设计11、运营管理水平12、新工艺、新技术13、投资规模14、开始时间15、EHS16、Documentation/BasicGMPpractice8、技术转移方案1、API基本信息2、项目范围（保密协议、质量协议、供货协议、法规要求—GMP、非GMP，转移目的，文件目录、合成路线）3、转移内容3-1、技术评估报告3-2、设备设施确认方案与报告3-3、工艺处方转移方案与报告3-4、工艺步骤转移方案与报告3-5、检验方法转移方案与报告等3-6、工艺验证方案与报告3-7、清洁验证方案与报告3-8、技术转移汇总报告3-9、中间体稳定性报告3-10、特殊杂质处理方案-------4、接受标准5、偏差处理6、责任方7、批准人9、文件转移新药技术转移，是一个复杂、延续时间长、涉及多学科多部门的过程，为开展有效沟通，文件整理是至关重要的一环。所有工作均应有文件规定，文件必须由质量管理部门批准。这些文件除在技术转移过程中发挥作用外，还可为日后生产提供技术资料信息。相关文件主要包括：项目总计划，包括项目负责人、项目组成员、项目进度安排、预算文件转移报告，包括转移的文件目录、转移方和接收方签名确认技术评估报告技术转移方案与报告，此处分为若干子方案、报告。如：设备设施确认方案与报告、处方转移方案与报告、工艺步骤转移方案与报告、检验方法转移方案与报告等等。工艺验证方案与报告清洁验证方案与报告技术转移汇总报告所有文件应有专人整理、保管，并在项目结束后归档保存。9、文件转移文件转移是非常重要而又常常被忽视的内容。转移方应提供文件转移的目录。文件转移不仅仅是实物的移动，还应该对文件内容进行初步核对，如相关文件、图纸是否都齐全，有无缺页、漏项，有无明显不符合法规要求的内容。需要注意，转移文件不应仅仅是注册要求的文件，还应包括研发过程中发现的与产品质量相关的文件，如工艺调试阶段所得的数据资料。转移方与接收方在核对无误后，均应签字以表示文件交接完成。10、工艺转移1、厂方要求与设备清单2、物料清单与规格；3、研发报告、验证报告、工艺知识转移；4、工艺安全评估；5、RU人员在SU的培训；6、平行转移到RU的2~3批的交叉检测；7、文件清单。10-2、工艺转移---厂方要求与设备清单---公用设施要求----设备流程图----设备参数及工艺要求参数----生产环境评估、交叉污染-----高致敏、细胞毒、高活性、特殊温度控制10-3、工艺转移--物料清单与规格1、试剂规格（水分、氧化物、稳定剂、基因毒性）；2、关键原料（原料中的杂质对成品质量的影响）3、中间体（纯度/含量，杂质限度及影响）；4、API工作标准、代表工艺样品；5、内外包材（相容性数据、稳定性数据）；6、工艺辅助耗材（滤布滤芯取样器材）；7、MSDS；8、供应商评估（是否生产厂家、单一供应商、供货协议）11、工艺知识转移11、配方、工艺描述、收率、物料平衡2、关键工艺步骤、关键工艺参数3、IPC与取样点、反应趋势4、每个单元反应杂质来源、去向、反应机理5、基因毒性、重金属催化剂6、强降解与初步加速稳定性数据7、与原研厂的对比研究（通用名称）8、风险评估与控制策略11、工艺知识转移29、专利评估报告、是否最优路线10、是否有全面的QbD，是否最优的反应试剂，配方11、溶剂、温度、时间、收率、环保处理、工艺安全、继续研究提高的方向12、多晶型现象13、100g到公斤级的放大效应14、回收溶剂、重结晶、回收物料工艺15、溶解性报告16、清洗方法—清洁验证方案11、工艺知识转移3菌种的复壮水的影响营养基的不同分离填料的不同装备柱分配模式的不同冻干曲线、冻干能力、装样模式与装样量稳定性研究数据微生物检测方法（无菌）12、分析方法转移1、分析方法验证报告2、设备清单（检测设备、耗材、配件）3、物料清单和质量标准-----试剂规格与对照品-----中间体规格与对照品----API规格与对照品----杂质对照品----ICP控制方法----溶解性报告-----降解及初步稳定性报告4、接受标准（设备、物料、对比结果）5、人员在SU培训6、转移专用样品在SU和RU对比结果12-1、分析方法转移内容及要求检验方法不仅包括原辅料、包装材料、成品、中间产品、中控项目的所涉及的设备清单、检测设备、检测耗材、配件、物料清单与质量标准/CQA、试剂规格、中间体规格与对照品、杂质对照品、IPC控制方法、接受标准(设备、物料、对比结果)、人员在SU的培训、转移专用样品在SU和RU的对比检测检验方法，还包括清洁验证的检验方法，以及在研发过程中使用而在正式生产时不使用的方法，如某些杂质的测定方法。评估研发阶段的检验方法在商业化生产工厂的适应性。若适用，在准备方法转移；若不适用，则需开发新方法并进行验证，并提供分析方法验证报告(分析方法研究报告)12-3、分析方法转移注意事项1、所有的仪器设备配件试剂尽可能一致；如果不一致，需要SU给出意见；2、起始物料、中间体对比检测结果，如果有偏差，可以经过评估后接受，必须有文件记录；3、API、关键中间体，对比检测结果，必须符合质量标准和内控标准，已经验证的方法，要符合分析方法验证要求；4、工艺过程控制与中控质量指标也要转移，可以