原料药注册生产使用营销要点

原料药注册生产使用营销要点王震2013-3-12目录一.基本概念二.原料药注册管理(一）国内注册（二）国际注册三.原料药生产管理四.原料药使用要点五.原料药经营管理一.基本概念1.原料药2.制剂3.医药中间体4.起始原料1.原料药1-1.概念：ActivePharmaceuticalIngredient从天然原料经过化学合成，脱氧核糖核酸重组技术，发酵，酶反应而提取出来的药物。原料药只供生产制剂之用，不可直接供医用。1-2.英文名称：ActivePharmaceuticalIngredient(API)，DrugSubstance1-3.分类如下：1-3-1.按来源分类1-3-2、按用途分：无菌原料药，非无菌原料药1-4.在国内原料药必须有批准文号+GMP证书,原料药要接受cGMP的管制，即所有的药物的制造，加工，包装，均要严格符合cGMP要求。化学合成原料药无机合成药原料药氢氧化铝、三硅酸镁有机合成原料药莫西沙星、依帕司他天然化学原料药生物化学原料药右旋糖酐、果糖二磷酸钠、肝素钠植物化学原料药曲可芦丁2.药物制剂1-1.概念根据药典或药政管理部门批准的标准,以原料药为原料,为适应治疗或预防的需要,加一定的赋形剂制成具有一定剂型的药剂，称为药物制剂.可直接供医疗用。1-2.制剂类型：符合质量标准的原料药----附加剂（稳定剂、防腐剂、着色剂）形剂、稀释剂-----不同的制剂.按照中国药典（2010年版）二部（21种）片剂注射剂酊剂栓剂胶囊剂软膏剂眼用制剂丸剂植入剂糖浆剂气雾剂膜剂颗粒剂口服溶液剂散剂耳用制剂鼻用制剂洗剂搽剂凝胶剂贴剂1-3.英文名称：DrugProduct，PharmaceuticalpreparationsFinishedpharmaceutical，Finishedproduct,Finishdosageform3.医药中间体（Pharmaceuticalintermediates)：3-1.概念：用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。3-2.管理：3-2-1.不需要药品的生产许可证，在普通的化工厂即可生产，只要达到一些的级别，即可用于药品的合成。3-2-2.药厂需要GMP认证，而医药中间体为药品合成的原料，非药品，所以相对来说要求比药品低，生产厂不需要药品GMP认证。4.起始原料（Thestartingmaterial）4-1.是指一种原料、中间体或原料药，用来生产另一种原料药，并且以主要结构片段的形式被结合进原料药的结构中。4-2.特点：特定的化学结构和特性。4-3.来源：外购+自制4-4.质量：严格的质量标准，制备工艺备案，结构确证二.原料药注册管理A.国内注册（一）法律依据（二）新药定义和注册分类（三）注册类型（四）注册程序（五）技术审评（六）申报资料内容及格式（七）现场检查(八）注册检验（九）注册结论B.国际注册与认证A.国内注册（一）法律依据1.《中华人民共和国药品管理法》（主席令45号）（2001-02-28发布，2001年12月1日起实施）2.《中华人民共和国药品管理法实施条例》（主席令45号）（2002-08-15）3.《药品注册管理办法》局令28号）（2007-07-10发布，2007年10月1日起实施）(二）指导原则(二）指导原则1.化学原料药制备研究指导原则2.化学原料药结构确证研究指导原则3.化学原料药杂质研究指导原则4.化学原料药残留溶剂研究指导原则5.化学原料药质量标准建立的规范化规程指导原则6.化学原料药质量控制分析方法验证技术指导原则7.化学原料药稳定性研究技术指导原则8.已由国家标准化学原料药研究技术指导原则9.手性药物质量研究技术指导原则10.已上市药物变更研究技术指导原则11.化学药物综述资料撰写技术指导原则12.化学品CTD格式申报资料撰写要求（三）新药定义和注册分类1.新药定义未曾在中国境内上市销售的药品（药品管理法实施条例）新药管理范畴化学药品注册分类2.化学药品注册分类注册分类内容化药1类未在国内外上市销售的药品（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂。化药2类改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂化药3类已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的原料药及其制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。化药4类改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。化药5类改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。化药6类已有国家药品标准的原料药或者制剂。（四）注册类型1.概念：药品注册，是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。2、注册类型：2-1.新药申请：是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。2-2.仿制药申请：是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；2-3.进口药品申请：是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。2-4.补充申请：是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请2-5.再注册申请：是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。3.注册管理注册分类具体内容注册管理化药1类未在国内外上市销售的药品（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体与制剂同时申报，发新药证书，批准文号，完成GMP认证后方可上市或自用化药3类已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的原料药化药4类改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药化药6类已有国家药品标准的原料药可独立申报，也可制剂同时申报，完成GMP认证后方可上市或自用，无新药证书（五）注册程序药学研究---临床受理，现场考核---临床审评（临床批件）----临床样品制备，临床研究单位选择，临床研究，总结报告---报生产资料+临床研究资料----生产受理—生产审评---新药证书，生产批件受理通知书---许可证增项—CDE---SFDA美国新药研发到上市的时间概况阶段临床前研究临床研究申请IND人类临床研究新药审批上市后检察药品研发药理毒理一期二期三期创新药NDANDA缺陷通知、改正及修正报告四期手段实验室实验室/动物20-100健康人100-500患者1000-5000患者控制和无数实际使用的患者确定安全性及剂量评价药效及副作用确证药效并监视长期副作用目的发现希望分子安全性及生物机理发现长期副作用其他活动-------长期动物安全试验------治疗性IND使用不良反应报告平均时间5年1.5年30天审查6年60天接受决定1.5年（优先）2.5年（普通）2年控制临床持续监察通过率＜1/5000＜20%＜70%＜33%＜27%PhRMA报告2.5%FDA估计每10人进入临床的药品最终能有1个被批准进入市场20%发现新的副作用（六）技术审评注册资料+现场考核+注册检验=====技术审评====批准临床（补充研究，批准生产）（七）申报资料内容及格式A.附件2格式申报资料B.CTD格式C.药品补充申请注册事项及申报资料要求D药品再注册申报资料项目A.附件2格式申报资料（一）综述资料1.药品名称。2.证明性文件。3.立题目的与依据。4.对主要研究结果的总结及评价。5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。6.包装、标签设计样稿。（二）药学研究资料7.药学研究资料综述。8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。9.确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。10.质量研究工作的试验资料及文献资料。11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。12.样品的检验报告书。13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。申报资料项目（三）药理毒理研究资料16.药理毒理研究资料综述。17.主要药效学试验资料及文献资料。18.一般药理学的试验资料及文献资料。19.急性毒性试验资料及文献资料。20.长期毒性试验资料及文献资料。21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。22.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23.致突变试验资料及文献资料。24.生殖毒性试验资料及文献资料。25.致癌试验资料及文献资料。26.依赖性试验资料及文献资料。27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。（四）临床试验资料28.国内外相关的临床试验资料综述。29.临床试验计划及研究方案。30.临床研究者手册。31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。32.临床试验报告。B.CTD格式申报资料撰写要求（原料药）3.2.S原料药3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1药品名称3.2.S.1.2结构3.2.S.1.3理化性质3.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商3.2.S.2.2生产工艺和过程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证和评价3.2.S.2.6生产工艺的开发3.2.S.3特性鉴定3.2.S.3.1结构和理化性质B.CTD格式申报资料撰写要求（原料药）3.2.S.3.2杂质3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的验证3.2.S.4.4批检验报告3.2.S.4.5质量标准制定依据3.2.S.5对照品3.2.S.6包装材料和容器3.2.S.7稳定性3.2.S.7.1稳定性总结3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案3.2.S.7.3稳定性数据C.药品补充申请注册事项及申报资料要求注册事项申报资料项目1234567①②③持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号++－－－+*1－－改变影响药品质量的生产工艺++－+*4*4+##修改药品注册标准++－+*4*4*5－－变更直接接触药品的包装材料或者容器++－+*4*4*7－－新药的技术转让*9+*10－++*1－*11改变进口药品注册证的登记项目,如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等++－+++*4－－注册事项申报资料项目1234567①②③进口药品在中国国内分包装++*14－++*15－－改变进口药品制剂所用原料药的产地++－+－－+－－改变国内药品生产企业名称++*16－++－－－国内药品生产企业内部改变药品生产场地++*17－*4*4*1－－根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改药品说明书++*18－++－－－按规定变更药品包装标签++*21+－+－－－变更国内生产药品的包装规格++－－++*4－*3改变国内生产药品的有效期++－+++*22－－D.药品再注册申报资料项目一、境内生产药品1.证明性文件：（1）药品批准证明文件及药品监督管理部门批准变更的文件；（2）《药品生产许可证》复印件；（3）营业执照复印件；（4）《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。2.五年内生产、销售、抽验情况总结，对产品不合格情况应当作出说明。3.五年内药品临床使用情况及不良反应情况总结。4.有下列情形之一的，应当提供相应资料或者说明：（1）药品批准证明文件或者再注册批准文件中要求继续完成工作的，应当提供工作完成后的总结报告，并附相应资料；（2）首次申请再注册药品需要进行IV期临床试验的，应当提供IV期