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1药品审评中心：黄晓龙2011-08-03原料药生产工艺及特性鉴定资料要求解读2一、前言二、原料药生产工艺资料要求解读三、特性鉴定资料要求解读四、存在的问题五、结语目录3一、前言CTD格式与附件2格式的主要区别格式不同理念不同：系统全面的质控理念如何在申报资料中体现这一理念？进行系统全面的研发：重视生产工艺的大生产可行性与可控性（S.2生产信息）、杂质的深入研究与准确控制。而杂质谱分析是杂质控制的基础（S.3特性鉴定）。4原料药质量控制体系生产过程控制终产品控制物料控制包材控制环境控制过程控制工艺参数中间体控制前言5二、原料药生产工艺资料要求解读3.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商3.2.S.2.2生产工艺和过程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证和评价3.2.S.2.6生产工艺的开发63.2.S.2.2生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数（4）批量范围：说明大生产的拟定批量范围3.2.S.2生产信息7（1）工艺流程图（FlowChart）应包括如下信息：各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学结构式、分子式和分子量，如有立体化学结构，应标明立体构型各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、pH值等）各步骤的过程控制点3.2.S.2生产信息8步骤1步骤2步骤4中间体4（化学名称，分子式）步骤3质控点1步骤5精制终产品（粗品）（化学名称，分子式）终产品（化学名称，分子式）.SM1（化学名称，分子式）NNHOSM2（化学名称，分子式）CHONH2REt2NNH2N,N-二乙基乙二胺，C6H16N2中间体3（化学名称，分子式）CHNH2RNNEt2NNOCO2tBu中间体1（化学名称，分子式）溴乙酸叔丁酯，C6H11BrO2BrCO2tBu质控点3质控点4.中间体2（化学名称，分子式）质控点2步骤1：ZnBr2，CH2Cl2/50~60℃，2~3h步骤2：Pd/C-H2，甲苯步骤3：甲苯，NMP/加热回流4~6h步骤4：CDI，甲醇/……步骤5：浓硫酸，浓硝酸精制：异丙醇，乙酸乙酯/室温，1.5MPa，10~12h/……/……9（2）工艺描述以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、工艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。关注：工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致工艺描述应详细，应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品3.2.S.2生产信息10举例：某药物生产需经过5步反应，工艺描述如下：步骤1：***的烃基化反应（或***的制备）成分用量SM175kg（***mol）溴乙酸叔丁酯60L（***mol）ZnCl21kg二氯甲烷200L3.2.S.2生产信息11举例（续）：500L的反应釜（重要设备需说明材质和型号）中加入200L二氯甲烷，搅拌条件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1kg的ZnCl2，50～60℃条件下搅拌反应2～3h，锚式搅拌桨，转速200rpm；HPLC法检测反应终点，当起始原料SM1的剩余量小于1%时视为反应完全。反应完毕，反应液在90℃条件下浓缩至***L，冷却至**℃析晶，得到约90kg中间体1，收率范围为***%～***%。经检验，中间体1质量符合其内控标准后，用于下步反应。3.2.S.2生产信息12（3）生产设备列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数关注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息一致（4）批量范围说明大生产的拟定批量范围关注：注册批和拟定大生产批之间批量的差距例如：某药物注册批量为40kg，商业化生产每批次的拟定批量范围为30kg~130kg。3.2.S.2生产信息133.2.S.2.3物料控制按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤——明确标准（项目、检测方法和限度）——提供必要的方法学验证资料（主要指起始物料）物料控制信息表物料名称质量标准生产商使用步骤AUSP31******步骤1BCP2010版******步骤1E企业标准******步骤2G…………步骤33.2.S.2生产信息143.2.S.2.3物料控制（续）起始原料（SM）——GMP监管的起点起始原料的质量直接关系到终产品质量和工艺稳定性终产品中杂质种类复杂，杂质含量超标后续反应的投料比例不符，副产物增加，收率降低反应异常，甚至无法进行，如：-催化毒物的存在使催化剂中毒-水分含量高使格氏反应不能正常进行-……3.2.S.2生产信息15起始原料（续）研究建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，保证不同批次起始原料的质量一致性起始原料的质控标准——项目的针对性（应结合起始原料的工艺进行分析控制）-起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控制项目-手性起始原料，需设置光学纯度控制项目3.2.S.2生产信息16起始原料（续）起始原料的质控标准——限度的合理性三批SM的含量实测结果皆在98%以上，标准限度定为95%，依据不充分。某SM中含有10%的杂质A，研究结果显示其存在对后续反应无影响，终产品中无杂质A及其他＞0.1%的杂质存在，SM标准中杂质A的限度定为＜10%。关注：起始原料中杂质的去向及对后续反应与终产品的影响3.2.S.2生产信息17起始原料（续）从SM到终产品，如果申报的工艺步骤较短、SM的结构复杂，监管机构可能要求申请人：固定SM的来源，提供其生产工艺和过程控制结合其生产工艺制定针对性的质控标准，提供方法学验证资料，以及检验报告，重点关注杂质情况提供对SM生产商的审计报告，并对生产厂进行延伸检查3.2.S.2生产信息183.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制关键（Critical）：为保证药品符合要求而确立的必须被控制在预先确定的标准范围之内的工艺步骤、工艺条件、试验要求或其他有关的参数或项目。——ICHQ7A关键步骤及关键工艺参数对终产品的质量有重要影响，关键工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品质量产生明显影响。——需在理论分析的基础上通过研究确定3.2.S.2生产信息193.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制关键步骤：在3.2.S.2.2生产工艺和过程控制中需提供全部的工艺步骤（关键/非关键），本模块重点阐述关键工艺步骤。列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤等）及其工艺参数的控制范围。提供确定关键步骤/关键工艺参数控制范围的依据。3.2.S.2生产信息20关键步骤的界定（1）依据经验“平顶型”反应和“尖顶型”反应尖顶型反应：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤，需重点考察其工艺参数、规模放大对参数的影响例如：付-克反应、格氏反应需严格控制环境、设备、试剂的干燥情况3.2.S.2生产信息..参数控制范围最佳反应条件最佳反应条件收率收率条件变化条件变化参数控制范围21关键步骤的界定（续）（2）依据前期（小试/中试）研究的结果3.2.S.2生产信息水解步骤：pH值、水解温度、水解时间对重均分子量有重大影响羟乙基化步骤：投料比、反应时间对取代度、C2/C6比值有直接影响关键步骤界定：水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤，需对以上步骤和以上参数严格控制水解淀粉水解产物羟乙基化羟乙基淀粉22关键步骤的界定（续）（3）依据惯例越靠近终产品的步骤，对原料药质量的影响越大如，终产品的精制、纯化工艺步骤：直接影响原料药的有关物质、残留溶剂、晶型、溶剂化物等粉碎步骤：粉碎模式、粉碎时间等对原料药粒度控制的影响3.2.S.2生产信息233.2.S.2.4关键步骤和中间体控制中间体控制：列出已分离中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料及时纠偏：保证生产过程的一致性，及时纠正过程中出现的各种偏差质控前移：保证终产品的质量一致性，有利于精制等后处理操作关注：各中间体中的杂质溯源和去向3.2.S.2生产信息243.2.S.2.5工艺验证和评价工艺验证（ProcessValidation）系统论证药品的生产步骤、过程、设备、原材料、人员等因素，保证生产工艺能够达到预定的结果，并保持药品生产的一致性和连续性所进行的研究工作。目的：确保批准工艺在生产线能够连续性的生产出质量一致的药品，实现生产过程的最优化根据研究结果确定各关键工艺参数在实际生产时的控制范围3.2.S.2生产信息253.2.S.2.5工艺验证和评价（续）目前要求：无菌原料药：应提供工艺验证方案和验证报告其他原料药：同上，或提供工艺验证方案和批生产记录样稿，同时提交上市后对前三批商业生产批验证承诺书提示：验证方案、验证报告、批生产记录等应有编号及版本号，且由合适人员（如QA、QC质量及生产负责人等）签署3.2.S.2生产信息263.2.S.2.6生产工艺的开发提供工艺路线的选择依据（文献依据、自行设计）提供详细的研究资料（研究方法、结果、结论），以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持性验证研究资料3.2.S.2生产信息273.2.S.2.6生产工艺的开发（续）关注：应为工艺优化、工艺验证和工艺控制要求提供依据，尤其是关键工艺参数的确定从小试→中试→大生产的规模，以及规模发生变更所带来的各种参数的变化情况；参数发生变更一定要详细说明，并说明变更的原因每个关键参数都要进行规模相关的研究，最终确定的参数应有充分的依据3.2.S.2生产信息283.2.S.2.6生产工艺的开发工艺研究数据汇总表：批号试制日期试制地点试制目的/样品用途批量收率工艺样品质量含量杂质性状等3.2.S.2生产信息关注：工艺开发过程中每个批次的杂质情况，为终产品质量标准的确定提供依据。29小结：牢固树立质量源于设计的理念：工艺研发的质量决定料工艺的稳定与优劣，进而决定药品的质量。强调工艺研究各个模块之间的相互关联和全过程控制，通过生产工艺开发，了解物料特性，优化生产工艺，界定关键步骤及其工艺参数范围；通过工艺验证进一步确认能持续生产出符合质量要求药品的生产工艺强调对工艺过程的杂质研究和杂质控制，起始原料、中间体、关键步骤、工艺验证等各个环节，都要对杂质进行溯源，并分析杂质的去向，依据杂质的变化情况和杂质的控制情况制定相应的质量标准3.2.S.2生产信息303.2.S.3特性鉴定3.2.S.3.1结构和理化性质（1）结构确证（2）理化性质3.2.S.3.2杂质三、特性鉴定资料要求解读313.2.S.3.1结构和理化性质（1）结构确证结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行全面的解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱并进行解析参照SFDA：化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则3.2.S.3特性鉴定323.2.S.3.1结构和理化性质（2）理化性质提供详细的理化性质信息，包括：性状；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性等，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等重点关注与制剂性能及生产相关的关键理化性质，提供研究方法和结果，如：溶解性（不同溶剂、不同pH）、晶型、粒度、吸湿性等3.2.S.3特性鉴定333.2.S.3.2杂质列出产品中可能含有的杂质（有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源，提供控制限度。对于已知杂质需提供结构确证资料（要求同原料药）。3.2.S.3特性鉴定杂质情况分析表杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度