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相似不相同—原研药在临床中的应用价值目录•原研药与仿制药生产质量的区别•原研药与仿制药临床疗效的区别•原研药与仿制药药物经济学的区别•泰能®是全球抗生素市场的领导品牌原研新药开发过程原研药的研发流程产品监督临床试验(人体)临床前研究(动物)合成与筛选研究阶段产品注册时间(年)12-5个5-10个约250个化合物约10,000个活性化合物1514131211109876543210Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期Ⅰ期原研药从合成与筛选到临床，一般历时10~15年•通过长时间的努力，最终筛选出具有较高临床疗效的活性药物•同时需要考虑药物的制剂问题，如药物稳定性及溶解度，及由此带来的安全性等问题然而这就意味着药物的研发已经结束，可直接应用于临床？原研药需要考虑相关制剂问题原研药与仿制药制备工艺影响生物等效性原研药vs.仿制药差异结果药物主要成分•无差异，与原研药相同药物辅料的成分、工艺•并非总保持一致•有所差异生产厂家•原研药独家生产•仿制药可能多家厂家•原研药保证药物成分差异小•不同仿制药厂家之间的仿制能力也存在高低不同。因此，仿制药存在较大差异临床病例数和考察时间•原研药广泛、长期使用•仿制药的临床病例数和考察时间有限•原研药确保临床有效性和安全性•仿制药难以全面、准确地反映其实际疗效•以上差异可能造成仿制药的生物等效性符合法规要求，但是生物等效性并不完全等于临床等效性原研药vs.仿制药的差异静脉注射用抗生素制备方法比较干燥混合喷雾干燥冷冻干燥超临界流体技术便宜简单耗时少最大问题是不溶性颗粒物生产成本居第2位药物需要对热稳定、在溶液中稳定相对复杂、昂贵、耗时将药物溶解在共溶剂中，然后进行加热蒸发与干燥混合相比，不溶性颗粒物产生较少将药物真空冷冻、升华干燥药物粉末快速溶解，不溶性颗粒物产生极少最昂贵的两种方法复杂、昂贵、耗时将药物溶解在超界流体中(CO2)均一、纯度高，不溶性颗粒物产生极少适用于对热不稳定、在溶液中不稳定的药物对药物无限制泰能制备Dataonfile•泰能®由总部默沙东工厂全球统一生产，其高标准的质量控制和认证体系，为泰能®的卓越品质提供有力保证原研—品质保证Dataonfile.MSD•FDA的警告信促使美国对南新公司在印度生产的多个仿制药和原料药发出了禁令，警告信指出，南新印度工厂的记录保存规范有问题，预防污染的措施也未经过验证•在2006年6月的警告信中，FDA称PaontaSahib工厂的稳定性试验有偏差•对于Dewas工厂，主要生产头孢菌素、半合成青霉素和非β-内酰胺类产品，FDA称，用于那些防止这些药品潜在交叉污染的措施不够充分8.US.FDA.FDAIssuesWarningLetterstoRanbaxyLaboratoriesLtd.,andanImportAlertforDrugsfromTwoRanbaxyPlantsinIndia.FDANews.September16,2008http：//关于仿制药的警告空白对照组B原研药Tienam®仿制药Prepenem®仿制药Yungjin®F仿制药Tilam®仿制药Zilonem®与仿制药相比，泰能®几乎不存在颗粒污染JamesKirkpatricketal.PharmaceutRegAffairs2013,2:1•使用过滤器的过滤方法，用于检测药物中颗粒物的污染,研究结果显示：泰能®中几乎不存在相关的颗粒污染仿制药Prepenem®,Tilam®,Yungjin®,Zilonem®都存在相关颗粒污染使用过滤器的过滤方法，用于检测药物中颗粒物的污染FCD与大部分仿制药相比，泰能®功能性毛细血管密度仍保持稳定水平1.赵克森.微循环学杂志.2004;14(4)1-3.2.JamesKirkpatricketal.PharmaceutRegAffairs2013,2:1研究开始仿制药与原研药之间的功能性毛细血管密度(FCD)基线水平相当，通过肌肉组织内的皮褶室测定研究结论：与大部分仿制药相比，泰能®功能性毛细血管密度仍保持稳定水平•功能性毛细血管密度(FCD)与休克的预后密切相关，认为是判定动物存活的一个关键性指标提升功能性毛细血管密度、能有效改善重症休克治疗目录•原研药与仿制药生产质量的区别•原研药与仿制药临床疗效的区别–生物等效性与临床等效性的区别–亚胺培南(泰能®)与仿制药的相关临床研究比较•原研药与仿制药药物经济学的区别•泰能®是全球抗生素市场的领导品牌原研药和仿制药一样吗？仿制药一般只进行生物等效性研究•尽管在各国政策推荐促进仿制药的使用和并建立不同的法律框架，但关于仿制药目前全球通行做法：–首先与原研药进行质量对比和生物等效性研究–不需要做大规模的临床试验黄浪等.北方药学.2011;8(8):83-84.JamesKirkpatricketal.PharmaceutRegAffairs2013,2:1仿制药遵循的生物等效性原则1.Hauschkeetal.BioequivalenceStudiesinDrugDevelopment–MethodsandApplications,JohnWiley&SonsLtd.(UK),2007.2.BenetLZ:Understandingbioequivalencetesting.Transplant.Proc.31(Suppl3A):7S-9S,1999.3.NiaziSK:HandbookofBioequivalenceTesting,“DrugsandthePharmaceuticalSciences”,vol.171,InformaHealthcare,2007.生物等效性被认为是可替代治疗等效1，2主要指标1,3对药物的影响药时曲线下面积吸收度峰浓度吸收速率和吸收程度达峰时间吸收速率生物等效性的主要评价指标最新研究呼吁：需提高仿制药的上市标准不能仅通过药物的生物等效性进行评价目前的数据表明：需要提高仿制药进入市场的监管准则，而非仅仅通过简单“生物等效性”进行评价，任何仿制药都需要处理质量和患者安全的重要问题JamesKirkpatricketal.PharmaceutRegAffairs2013,2:1•即使一种仿制药与原研药具有生物等效性，但是它与另外一种仿制产品不一定等效–例如，一个仿制药的生物利用度是原研药的85％，而另外一个仿制药为115％，那么此两种药均可被FDA批准。但是它们在体内的过程存在30％的差异–因此即使对于两种生物等效性相当的仿制药，也不建议治疗过程中中随意替换张程亮,等.药品评价.2010;7(20):23-27.仿制药的生物等效性并不完全等于临床等效性品牌原研药具有全面系统的研究资料15.IijimaH,etal.YakugakuZasshi.2004Jun;124(6)：341-7.一项日本市场品牌原研药与仿制药给出的药品信息情况的调查研究仿制药品牌药这是一项研究人员针对日本市场上327种产品，共14种有效成分进行的市场调查研究，通过药品内包装和调查表得出的统计数据。上图显示，原研药可以给出更为详细的研究资料，与之相比，仿制药往往缺少相关数据，特别是在临床药效学、药动学、不良反应以及安全性方面一般概况活性成分产品特点临床资料药理学药动学安全性不良反应非临床实验品牌原研药具有可靠的疗效和安全性2.5%12.8%1.9%10.1%0.6%2.6%0%5%10%15%感染发生手术部位感染菌血症原创药仿制药冠脉旁路移植术后分别使用头孢呋辛品牌原研药(313例)和仿制药(305例)比较，接受品牌原研药预防发生感染率明显低，手术部位感染和菌血症发生率也更低MastorakiE,etal.JInfect.2008Jan;56(1)：35-9.发生率P0.001P0.001P=0.1一项对头孢呋辛品牌原研药和仿制药对冠脉旁路移植术后的抗感染治疗比较研究65.86328.6365.610%20%40%60%80%100%入院时(n=413)出院时(n=488)仿制药可替代药物原研药物临床实际工作中，临床医生使用原研药比例高C.Chuetal.EuropeanJournalofInternalMedicine22(2011)e45–e49药物使用比例(%)•一项法国前瞻性研究，对134例患者进行的相关入院和出院时治疗使用药物的种类的研究，其中图示中显示的是相关85例患者的处方情况为何临床更偏爱使用原研药？临床医生选择药物的需求：临床数据需可靠严谨临床医生的需求：选择药物时，需要全方面了解药物多方面的临床数据仿制药的劣势：与原研药相比，仿制药可能不能有效传递可靠医学信息ShigeruFujimura，etal.JInfectChemother.2012;18:421–427.原研药在临床应用中的优势目前全球通行的做法是：要求仿制药必须首先与原研药进行质量对比和生物等效性研究，而不需要做大规模的临床试验药物临床研究原研药临床研究优势：•原研药的研究时间和临床试验时间较长，临床病例数多•原研药在专利保护期内的广泛、长期使用，原研药在实践中得到了确切的考察，能确保其疗效及安全性仿制药•未进行大规模的临床研究目录•原研药与仿制药生产质量的区分•原研药与仿制药临床疗效的区分–生物等效性与临床等效性的区分–亚胺培南(泰能®)与仿制药的相关临床研究比较•原研药与仿制药药物经济学的区分•泰能®是全球抗生素市场的领导品牌亚胺培南(泰能®)与碳青霉烯类仿制药临床研究比较亚胺培南(原研)vs亚胺培南(仿制)—国外研究1亚胺培南(原研)vs比阿培南(仿制)—国内研究21.PiyasirisilpS,etal.JMedAssocThai.2010Jan;93Suppl1:S117-25.2.赵颖等.中国实用神经疾病杂志.2011;14(17):35-39.3.JiaBetal.Chemotherapy.2010;56(4):285-90.研究背景：亚胺培南的仿制药已在应用于各个地区治疗重症感染的医院获得性感染患者。然而临床应用仿制亚胺培南/西司他丁是否等效于原研亚胺培南/西司他丁仍待验证。2007年，在国外的Siriraj医院，对重症住院患者应用原研亚胺培南/与其仿制药进行临床研究研究目的：比较亚胺培南的原研药与仿制两者的临床有效性与安全性研究背景(国外研究)—亚胺培南的原研药与其仿制药的临床比较PiyasirisilpS,etal.JMedAssocThai.2010Jan;93Suppl1:S117-25.亚胺培南(泰能®)与其仿制药相比，临床疗效好PiyasirisilpS,etal.JMedAssocThai.2010Jan;93Suppl1:S117-25.6558.740455055606570原研亚胺培南/西司他丁仿制亚胺培南/西司他丁临床有效率(%)95%CI:-1.4%-14%原研亚胺培南/西司他丁vs.仿制药临床有效率比较一项国外2007年6月至2008年9月纳入600例对比使用，原研与仿制亚胺培南/西司他丁治疗感染性疾病的临床疗效，安全性比较比较35.34320253035404550原研亚胺培南/西司他丁仿制亚胺培南/西司他丁总体相关死亡率(%)95%CI:-15.3%-0.1%一项国外2007年6月至2008年9月纳入600例对比使用，原研与仿制亚胺培南/西司他丁治疗感染性疾病的临床疗效，安全性比较比较PiyasirisilpS,etal.JMedAssocThai.2010Jan;93Suppl1:S117-25.亚胺培南(泰能®)与其仿制药相比，死亡率更低原研亚胺培南/西司他丁vs.仿制药总体相关死亡率比较研究结论PiyasirisilpS,etal.JMedAssocThai.2010Jan;93Suppl1:S117-25.与仿制药相比，泰能的疗效更佳，死亡率更低仿制亚胺培南在临床结果上并不等效于原研药仿制药在重要的临床结果劣于原研药，部分重要的临床结果95%