口服缓控释给药系统

胡雄伟[e-mail]口服缓控释给药系统研究进展[e-mail]主要内容前言1定速释放给药系统2定位释放给药系统3定时释放给药系统4总结与展望[e-mail]前言缓控释制剂的特点治疗窗[e-mail]前言口服缓控释制剂的特点优点:⑴减少给药次数，提高患者顺应性。⑵减小血药浓度波动，降低了毒副作用。⑶降低了对胃肠道的刺激性。⑷减少用药总剂量，使全程治疗费用降低。⑸研发周期短，技术含量高，经济效益好。缺点:⑴用药剂量和给药方案不便调节。⑵起效慢，“突释”风险增加。[e-mail]前言口服缓控释制剂市场概况国外在50年代末开始研制口服控释制剂，70年代开始上市，截止1990年国外上市的口服缓、控释制剂药物品种共约200种，不同规格的商品计400种以上。我国截止到1999年底已批准进入临床的缓控释制剂已有近30种。[e-mail]前言口服缓控释制剂市场概况拜耳公司-拜新同20%青岛黄海-伲福达70%其它10%硝苯地平缓控释制剂用药市场份额[e-mail]定速释放给药系统定速释放渗透泵骨架片多单元给药系统[e-mail]定速释放给药系统—骨架片按骨架材料分类亲水凝胶骨架片溶蚀性骨架片不溶性骨架片[e-mail]定速释放给药系统—骨架片亲水凝胶骨架片骨架材料：①天然产物类：海藻酸盐、黄原胶、西黄蓍胶、果胶、瓜尔胶、明胶、魔芋胶等；②纤维素衍生物：HPMC、CMC、HEC、羟丙基纤维素、邻、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素等；③非纤维素多糖：甲壳素、壳聚糖、半乳糖、甘露聚糖；④丙烯酸树脂和乙烯基聚合物：聚乙烯醇(PVA),聚羧乙烯等；⑤改性淀粉：预凝胶化淀粉等。[e-mail]定速释放给药系统—骨架片亲水凝胶骨架片释药机制：MatrixTablet凝胶扩散+溶蚀[e-mail]定速释放给药系统—骨架片溶蚀性骨架片骨架材料：①固体脂肪类：硬脂酸(SA)、硬脂醇、②蜡质材料：蜂蜡、巴西棕榈蜡等；③聚乳酸类可生物降解聚合物：聚乳酸(PLA)、PLGA释药机制：孔道扩散+溶蚀属于数学模型中双动边界问题单硬脂酸甘油酯；[e-mail]定速释放给药系统—骨架片溶蚀性骨架片Mission制药公司的Urocit®-K是一种柠檬酸钾的蜡质骨架片，用于肾结石的预防和辅助治疗。[e-mail]定速释放给药系统—骨架片不溶性骨架片骨架材料：①乙基纤维素及其水分散体；②丙烯酸树脂类；③聚甲基丙烯酸甲酯；释药机制：孔道扩散释放符合Higuchi模型④硅橡胶。[e-mail]定速释放给药系统—骨架片鉴于不同的骨架材料都有各自的优缺点，目前的骨架片大多都是混合材料骨架片。亲水凝胶骨架片溶蚀性骨架片不溶性骨架片混合材料骨架片[e-mail]定速释放给药系统—骨架片混合材料骨架片TIMERx®专利技术骨架片杂多糖黄原胶(xanthangum)半乳甘露聚糖槐豆胶(locustbeangum)适合于难溶性或水溶性药物，低剂量或高剂量药物，半衰期短或治疗窗窄的药物。对于改进药物释放有显著的效果。[e-mail]定速释放给药系统—骨架片混合材料骨架片TIMERx®专利技术骨架片[e-mail]定速释放给药系统—骨架片新型骨架片1.多层骨架片通过改变骨架片的几何参数和释放面积来克服普通骨架后期释药速率随时间减小的缺陷。HMH型HML型LML型亲水性屏障层(H)疏水性含药层(M)疏水性屏障层(L)[e-mail]定速释放给药系统—骨架片Streubel等研制了茶碱扑热息痛双相释药四层片。速释层(茶碱、扑热息痛和MCC)片芯层(茶碱、扑热息痛和羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCASMF)屏障层（HPMCASMF）新型骨架片1.多层骨架片“S”型释放[e-mail]定速释放给药系统—骨架片Streubel等研制了茶碱扑热息痛双相释药四层片。新型骨架片1.多层骨架片T2:缓慢释放T0T2:速释第二剂量药物T1:释放初始剂量药物速释层屏障层片芯层[e-mail]定速释放给药系统—骨架片新型骨架片2.异形骨架片⑴立体几何外形骨架片外形不同释放面积不同，从而释放速度不同[e-mail]定速释放给药系统—骨架片新型骨架片2.异形骨架片⑵环形骨架片对于不溶性骨架增加了释放表面积，缩短了孔道扩散路径；对于溶蚀性骨架维持了总释放面积相对恒定。优点：缺点：孔洞易被胃肠道内容物（如食物等）堵塞，造成释放过缓甚至停释。[e-mail]定速释放给药系统—骨架片新型骨架片2.异形骨架片⑵环形骨架片有人将多层骨架技术和环形片的设计思想结合起来制备了单孔的三层骨架片。9mm直径圆孔EC层混合层：HPMCASLF模型药物硬脂酸镁[e-mail]定速释放给药系统—骨架片新型骨架片3.膜控骨架片将膜控与骨架技术结合起来的一类骨架片，可压制包衣也可薄膜包衣。常用于制备一些延迟起释的剂型。溶胀型：影响片芯释放动力学溶蚀型：产生一定时滞，开始释药时对片芯释放无影响[e-mail]定速释放给药系统—骨架片新型骨架片3.膜控骨架片葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline）发明一种叫做DiffCORE的技术，通过在包衣骨架片的衣层上打不同大小和数量的孔来改变药物的释放特性。[e-mail]定速释放给药系统—渗透泵片芯：药物和渗透促进剂（如：蔗糖，NaCI，KCI等）半透膜：醋酸纤维素、乙基纤维素、聚碳酸酯、聚氯乙烯、乙烯丙烯聚合物。打孔技术：机械打孔、激光打孔、膜致孔法。利用渗透压原理制成的口服渗透泵片，其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间等的影响，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。[e-mail]定速释放给药系统—渗透泵单室渗透泵[e-mail]定速释放给药系统—渗透泵单室渗透泵常用于水溶性药物的控释，制备工艺相对简单，适合工业化生产。目前国外已有数十种单室渗透泵上市，如：Efidac24®Pseudoephedrine（盐酸伪麻黄碱）Efidac24®Chlorpheniramine（马来酸氯苯那敏）Volmax®（硫酸沙丁胺醇）Slow-Trasicor®（普萘洛尔）国内沈阳药科大学研制的硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片已于2000年批准生产。[e-mail]定速释放给药系统—渗透泵双层渗透泵[e-mail]定速释放给药系统—渗透泵双层渗透泵常用于难溶性药物的控释，制备工艺繁琐，限制了其应用。目前国外只有少数大型制药公司有产品上市，如：拜新通（ProcardiaXL，硝苯地平）瑞易宁（GlucotrolXL，格列吡嗪）可多华（CarduraXL，甲磺酸多沙唑嗪）国内目前没有双室渗透泵的上市产品。[e-mail]定速释放给药系统—渗透泵三层渗透泵避免了双层渗透泵在打孔之前要辨别含药层的缺陷，两侧开孔一定程度减小了局部刺激性。制备难度很高，不利于工业化。[e-mail]定速释放给药系统—渗透泵液体口服渗透泵给药前给药后释药孔明胶软胶囊液体药物处方释药速度控制层渗透层阻滞层[e-mail]定速释放给药系统—渗透泵单室渗透泵制备工艺相对简单，便于生产，但只适合于可溶性药物；双室、三层或液体型渗透泵可载不溶性药物，但制备难度过大，不利于工业化。1.难溶性药物通过增溶促渗制成单室渗透泵片。2.采用新致孔方法，简化工艺。[e-mail]定速释放给药系统—渗透泵硫代丁基醚-β-环糊精[(SBE)7m-β-CD，sulfobutylether-β-cyclodextrin]这种辅料有很好的增溶作用和很高的渗透活性。一些难溶性药物如：睾酮，泼尼松龙，双嘧达莫等都通过与这种环糊精衍生物包合而制成单室渗透泵。另有研究发现，对于依赖pH梯度释放的药物，通过加大（SBE)7m-β-CD的用量可以获得不依赖pH的释药性质。[e-mail]定速释放给药系统—渗透泵微孔渗透泵给药前给药后在半透膜包衣液中加入设当的致孔剂，药物与水接触后在刚性半透膜上形成微孔作为药物释放通道。避免了激光打孔，节约生产成本，简化了制备工艺。多孔释放减小了传统单孔渗透泵局部浓度过高引起的刺激性。[e-mail]定速释放给药系统—渗透泵原位致孔技术上冲表面具针状突起，因此所得片芯表面呈现深度约为1.5mm的凹痕，在随后的包衣过程中至少有一部分凹痕表面未被衣膜覆盖而成为释药孔。通过改变该装置中针的直径可调节释药孔的大小。[e-mail]定速释放给药系统—多单元口服多单元给药系统包括微丸、微片、微球、包衣颗粒和包衣粉末等。以微丸制剂为代表的多单元型给药系统以其特有的优越性，逐渐成为目前缓控释制剂的研究热点之一，已占口服释药制剂的70%以上。[e-mail]定速释放给药系统—多单元口服多单元给药系统优越性普通固体制剂多单元给药系统[e-mail]定速释放给药系统—多单元口服多单元给药系统优越性1.外形美观，流动性好。2.载药范围很宽，可从1%至95%以上。3.易制成释药特性良好的缓控释制剂。4.局部刺激小，生物利用度高。[e-mail]定速释放给药系统—多单元口服多单元给药系统微丸膜控型骨架型膜控骨架结合型[e-mail]定速释放给药系统—多单元口服多单元给药系统1.膜控型微丸通过调节衣膜材料的种类、用量和加入致孔剂来调节释放速率。该类制剂的发展依赖于新的包衣材料的发明和应用。[e-mail]定速释放给药系统—多单元口服多单元给药系统1.膜控型微丸空白丸芯EC水分散体硝苯地平与泊洛沙姆188固体分散体[e-mail]定速释放给药系统—多单元口服多单元给药系统2.骨架型微丸亲水凝胶性骨架遇水形成粘稠的凝胶层，药物通过凝胶层扩散和骨架溶蚀释放。蜡质或水不溶性性骨架被胃肠液溶蚀分散成小颗粒，然后再释放出药物，释药机制为溶蚀、分散和溶出过程。[e-mail]定速释放给药系统—多单元口服多单元给药系统3.膜控和骨架结合型微丸采用膜控和骨架相结合制成的微丸是在骨架微丸的基础上进一步包薄膜衣制备而成，可以从更多角度来控制药物释放。[e-mail]定速释放给药系统—多单元口服多单元给药系统3.膜控和骨架结合型微丸乙基纤维素包衣西咪替丁、HPMC、糊精[e-mail]定速释放给药系统—多单元微丸制备技术1.包衣锅旋转制丸技术2.挤出-