口服降糖药治疗评价与合理选择

口服降糖药评价与合理选择山东大学齐鲁医院侯为开内容•概述•口服降糖药种类•磺脲类•格列奈类•双胍类•噻唑烷二酮类•糖苷酶抑制剂•合理选择•联合用药概述Type2Diabetes–HiddenDangersIGT/Type2DiabetesIGT/Type2Diabetes•Hyperinsulinemia•Insulinresistance•Dyslipidemia•Hypertension•Coagulationabnormality2型糖尿病的发生胰岛素分泌缺陷胰岛素生物作用障碍胰岛素抵抗肝脏葡萄糖胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖IGTClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000Overdiabetes2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变糖尿病发生NGT2型糖尿病降糖治疗单药治疗可控制FPG120mg/dL,HbA1C7%继续单药治疗不足以控制FPG140mg/dL,HbA1C8%开始OHA联合治疗或胰岛素补充治疗联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗非药物措施不能控制开始口服单药治疗降糖药的种类•口服降糖药•胰岛素•胰岛素类似物口服降糖药分类促胰岛素分泌剂磺脲类药物:格列吡嗪非磺脲类药物:瑞格列奈增加胰岛素敏感性双胍类药物:二甲双呱胰岛素增敏剂:罗格列酮葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖各类口服降糖药的作用部位↑诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖↓葡萄糖苷酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉脂肪↓二甲双胍±胰岛素增敏剂↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂正在研究的其他降糖药•糖异生抑制剂（LCATI，CPT）•反调激素抑制剂（环式六肽生长抑素等）•胃排空抑制剂（pramlintide）•胰高血糖样因子-1（GLP-1）•口服胰岛素•胰岛素贴剂•胰岛素喷雾剂•胰岛素栓剂•胰岛素滴鼻剂•胰岛素降解抑制剂(氯喹、羟基氯喹）•减肥药:β3-肾上腺受体激动剂Sibutramine•胃动素受体激动剂(红霉素)•溴隐亭•IGF-1•C-Peptide•微量元素（钒，铬）血浆葡萄糖（mmol/L）空腹4.4-6.1≤7.07.0非空腹4.4-8.0≤10.010.0糖化血红蛋白（%）6.56.5-7.57.5血压（mmHg）130/80130/80-≥140/90体重指数（Kg/m²）M25M27M≥27F24F26F≥26总胆固醇（mmol/L）4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)1.11.1-0.90.9甘油三酯（mmol/L）1.52.2≥2.2LDL-C2.52.5-4.44.52型糖尿病控制目标良好一般不良IDF/WPR20022型糖尿病的治疗目的•控制24小时血糖在合理范围内•减少尿糖排出量•控制餐后血糖•使HbA1C控制在理想范围•降糖的同时，有降脂改善微循环作用•最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并发症。口服降糖药适应症用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：酮症酸中毒高渗性非酮症性昏迷合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者（1）安全、有效（2）副作用小（3）依从性佳（4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖（5）降低HbA1C（6）无严重低血糖使用口服药的注意要点（1）个体化（2）随机性（3）选择病人的合理性（4）告之病人口服降糖药是非根治性对口服药的要求磺脲类药物磺酰脲类分类第一代甲磺丁脲(tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代格列苯脲(glibenclamide)格列奇特(gliclazide)格列吡嗪(glipizide)格列喹酮(gliquidone)第三代格列美脲(glimepiride)磺脲类药的化学结构式制剂名R1共同结构(磺脲核)R2SO2NHCN-OTolbutamideH3C-ChlorpropamideCl--C4H9-C3H7GlibenclamideCl-CONH(CH2)2-OCH3GlipizideH3C--CONH(CH2)2NNGliclazideH3C-NGliquidoneH3COO-CH2-CH2CH3CH3NHGlimepirideOH3CH3C-H2CN-CONH-CH2-CH2--COHNHCH3H磺脲类药物受体那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2ATP敏感钾通道亚基示意图SUR磺脲受体钾通道调节亚基Kir6.X钾通道功能亚基NBF核苷酸结合褶，A、B，NBF上WalkerA、B、基序TMD穿膜区段，TMDI-N，TMDI-C，TMDIIATP敏感钾通道组成模式图生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流①磺脲类药物与细胞膜磺脲类受体结合，影响钾离子通道②钾离子外流受阻，细胞去极化③钙离子内流④钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素葡萄糖ATP敏感的K+通道关闭GLUT-2胰岛素Ca2+通道开放胰岛素葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去极化细胞排颗粒作用颗粒转位K+通道关闭糖酵解K+ATP去极化K+磺脲类药物磺脲类药物的受体磺脲类受体通道亚单位SUR1在β细胞，大脑SUR2A在心脏，骨骼肌SUR2B在平滑肌Kir6.2PhysiologicRoleofKATPChannelsCellsPancreaticCardiacmuscleVascularsmoothmuscleStimulusGlucoseclosesIschemiaandhypoxiaopenIschemiaandhypoxiaopenEffectInsulinsecretion1.Reduceenergyconsumption2.Increasearrhythmias3.IschemicpreconditioningVasodilatationFromGrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-855.BasalstateofKATPchannelOpenClosedClosed心肌KATP通道的作用是什么?心肌细胞K+正常地关闭心肌KATP通道的作用是什么?心肌细胞K+心肌缺血ATP水平下降保护性的超极化作用在缺血时对通道的阻断作用有害吗?心脏缺血预适应小的缺血事件大的缺血事件格列苯脲阻断预适应:没有保护作用提示KATP通道参与高亲和性地抑制(onSUR)IC50格列齐特甲苯磺丁脲氯茴苯酸格列苯脲瑞易宁（格列吡嗪控释片）50nM10µM260nM3nM98nMSUR1SUR2A480nM27nM（2500nM）无效无效BaselinecharacteristicsType2diabeticsubjectsNondiabeticsubjectsn1212Age(years)57.0±8.756.3±9.3Men/women(n)7(58)/5(42)7(58)/5(42)BMI29.5±3.229±1.9HbA1cbaseline6.1±1.2*4.6±0.4(n=11)*Durationofdiabetes(yearsmin-max)2.6(0.5–6.6)N/AFastingglucosebaseline(mmol/l)7.83±0.7*4.84±0.2*Dataaremeans±SDandn(%).*P0.05.LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002Meanconcentration-timeprofilesofglucoseintype2diabeticandnondiabeticsubjects.LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002Meanconcentration-timeprofilesofinsulinintype2diabeticandnondiabeticsubjects.LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002Meanestimatedinsulinsecretionratesrelativetoplaceboforthefirst60minafterthemeal.Significantdifferenceagainstplacebo:P0.05(),P0.01(*).Significantdifferenceagainstglibenclamide:P0.05(),P0.01().磺脲类药物作用机理•刺激胰岛B细胞分泌胰岛素可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca++通道，细胞内Ca++升高，促使胰岛素分泌•外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗磺脲类药物的胰外作用磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。Müller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。刺激胰岛素分泌血糖控制降低肝糖生成增加葡萄糖摄取肌肉肝脏胰腺SUs的作用机制磺脲类药物药代动力学化学成份格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮达峰时间3-43-41-26-122-3半衰期6-126-122-42-43维持时间16-2410-208-128-12清除途径50%－尿50%－粪便60-70%－尿20%－粪便90%－尿10%－粪便90%－尿10%－粪便5%－尿95%－粪便代谢物代谢物有降糖作用代谢物抑制血小板聚集降血脂代谢物抑制血小板聚集降血脂第三代磺酰脲类药物（格列美脲）•所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、解离快•降糖作用显著、有效药物剂量低•刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下）•低血糖事件发生率低•对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好•增加体重不明显•胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性（数量）•每日服药一次，依从性好磺脲类药物的副作用•磺脲类主要副作用为低血糖---低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害•可能的心血管不良反应--有争论UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应磺脲类药物各代SUs的作用特点•第一代SUs剂量以g为单位降糖强度弱持续作用时间差异大毒副作用大,