口服降糖药物的应用

口服降糖药物的应用2009.11.25佟玲玲口服降糖药物是糖尿病防治的重要组成部分糖尿病的主要病理生理异常是慢性高血糖，治疗的主要目的之一是将血糖控制到正常或接近正常水平,以防止和延缓并发症的发生和发展临床实践证明:单纯饮食和运动疗法仅对少部分的2型糖尿病患者发病初期有效。大部分(约占90%以上)的2型糖尿病患者是需用药物治疗的口服抗糖尿病药(OAD)降糖药(OHA)抗高血糖药(AHA)SU胰岛素促泌剂(格列本脲,格列吡嗪,格列齐特,格列喹酮,格列美脲)非SU胰岛素促泌剂(瑞格列奈,那格列奈)双胍类(二甲双胍)α糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)噻唑烷二酮类(罗格列酮,吡格列酮)..口服抗糖尿病药（OAD）类型理想的口服抗糖尿病药应具备：良好的安全性和满意的降糖效果方便的服药方法，具有很好的口服药依从性，便于长期遵医嘱治疗改善血糖的同时，不加重其他代谢障碍提高病人的生活质量各类口服抗糖尿病药的作用部位↑诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖↓葡萄糖苷酶抑制剂↓二甲双胍肠道高血糖↑糖异生肝脏↓葡萄糖摄取肌肉脂肪↓二甲双胍±胰岛素增敏剂↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）作用机制刺激胰岛素分泌与β细胞膜上SU-R结合→抑制H+-K+-ATP酶,关闭K+通道→K+外流减少,β-cell膜除极→Ca2+通道开放,Ca2+内流→INS分泌颗粒外排→INS分泌增加故降糖作用有赖于存在相当数量有功能的胰岛β细胞1、磺脲类药物刺激胰岛素释放大约可达2倍左右。2、空腹血糖小于14mmol/L,一般可使空腹血糖下降4mmol/L。3、小剂量开始，餐前30分服用。4、血糖控制不佳，可增加到推荐的最大剂量。5、不宜将两种磺脲类药物同时应用。6、对年龄大，肝肾功能受损易有低血糖倾向者，应避免选用长效磺脲类降糖药。磺脲类药物种类第一代甲磺丁脲(tolbutamide)(D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代格列苯脲(glibenclamide)(优降糖)格列奇特(gliclazide)(达美康)格列吡嗪(glipizide)(美吡达)格列喹酮(gliquidone)(糖适平)第三代格列美脲(glimepiride)(亚莫利)磺脲类药物药代动力学化学成分格列苯脲格列奇特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮格列美脲(优降糖）(达美康)(美吡达)(瑞易宁)(糖适平)(亚莫利)达峰时间3~4h3~4h1~2h6~12h2~3h2~3h半衰期6~12h6~12h2~4h2~4h1.5~3h9h药效时间16~24h10~20h8~12h24h8~12h24h清除途径50%尿60~70%尿90%尿90%尿5%尿60%尿50%粪便20~30%粪便10%粪便10%粪便95%粪便40%粪便代谢物有降糖作用抑制血小板抑制血小板聚集降血糖聚集降血糖脂降糖效果++++++++++++++++++磺脲类药物主要的不良反应低血糖：不易早期察觉（和胰岛素相比）且持续时间长导致永久性神经损害，老年人使用应从小剂量开始。格列苯脲格列奇特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮格列美脲低血糖+++++++++各种药物低血糖危险：磺脲类药物主要的不良反应过敏反应—药疹（不常见，较轻）血液学异常：溶血性贫血，血小板减少，粒细胞缺乏肝功能异常（偶见）体重增加磺脲类药物应用非肥胖的2型糖尿病的首选（临床选择用药依据各种药物的排泄途径、作用起效时间及持续时间）可与其他降糖药物联合应用在下列情况下不宜使用a.单纯饮食、运动可控制者b.1型糖尿病c.妊娠或哺乳期d.肝、肾功能不全e.有严重感染、创伤、应激f.糖尿病酮症酸中毒倾向格列奈类药物（Meglitinide）作用机制以瑞格列奈(诺和龙)为例，与SU比较：相同点：也是通过与SUR1结合，关闭β细胞膜中ATP依赖性钾通道,使β细胞膜去极化,钙通道开放钙离子内流增加,最终促进β细胞分泌胰岛素格列奈类药物（Meglitinide）作用机制不同点：1.格列奈类药物与SUR1的结合位点与SU不同，与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强。2.可模拟正常人生理性胰岛素分泌,口服给药后能迅速经胃肠道吸收入血,15分钟起效,1小时内达峰值浓度,半衰期仅1小时左右,约经4小时基本代谢清除，两餐之间不刺激胰岛素释放。3.仅在葡萄糖浓度为3~10mmol/L时才具有刺激胰岛素分泌作用瑞格列奈的特点：1、具有双重作用,既可降低餐时高血糖又可降低餐时游离脂肪酸,有助于餐后血糖下降和改善IR及β细胞的脂毒性。2、大大降低低血糖的发生，尤其适用于老年人。3、有效控制餐后高血糖，使全天血糖波动减少，研究发现血糖波动幅度与糖尿病并发症呈正相关。瑞格列奈（诺和龙）的应用0.5~4.0mg，餐前0~15分钟服用，一日最大剂量16mg以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。无活性代谢产物,92%随胆汁排出,仅8%经肾排泄故适用于2型糖尿病肾病者、老年糖尿病患者。作用机制1.降血糖的作用机制（1）增加细胞对葡萄糖的利用。（2）抑制肠壁对葡萄糖的摄取。（3）抑制肝和肾的葡萄糖异生。（4）抑制食欲，降低体重。双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍(Metformin)作用机制(1)、改善血脂异常的作用，它可降低血甘油三脂、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。与降糖及减轻体重无关。(2)、增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1（plasminogen-activatorinhibitor1，PAI1）浓度、降低血小板的密度和聚集能力。双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin)2.降糖外的作用二甲双胍药代动力学口服后60％从小肠迅速吸收达峰时间1～3h半衰期为1.5～4.0h在体内不与血浆蛋白结合，不在肝脏进行代谢口服后24～36h全部以原形从尿中排出肾功不好肌肝清除率低者，药物半率期延长肾小球清除率低者，药物在血中蓄积适应症(1)、肥胖/超重T2D患者经运动及食疗,血糖控制不良者为首选药物；(2)、在非肥胖/超重的T2D患者，磺脲类降糖药失效者与双胍类联合用药,可能获得良效；双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin)适应症(3)、T1D患者在应用胰岛素治疗过程中，如胰岛素用量较大或伴有胰岛素抵抗，加用双胍类药物可以稳定血糖,改善胰岛素的敏感性,减少胰岛素用量;血糖波动较大，加用双胍类有利于稳定病情；(4)、二甲双胍延缓糖耐量低减（IGT）向糖尿病发展，可用于IGT患者。双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin)禁忌症1、糖尿病急性并发症:酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等;2、重度感染、手术、外伤等应激状态时,应暂时停用,改用胰岛素治疗为宜;T1D不宜单独使用本品;3、在肝肾功能不全、缺氧性疾病(心衰、肺气肿、休克)时，可引起该类药物蓄积，乳酸生成增多，引起乳酸酸中毒;双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin)禁忌症双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin)4、慢性胃肠病、慢性腹泻、消瘦、营养不良者，不宜适用本药；5、妊妇：能通过胎盘易起胎儿发生乳酸性酸中毒；6、嗜酒和酒精中毒者：酒精可增强降糖作用，并使血乳酸增高。副作用1、消化道反应主要表现为腹部不适、胃肠功能紊乱、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振等。小量渐增，饭中服用可以减轻不良反应；2、乳酸性酸中毒在肝肾功能不全、心肺疾病、贫血及老年人中多见；3、过敏反应。双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin)延缓葡萄糖吸收的药物：α-糖苷酶抑制剂（α-glucosidaseinhibitor，AGI）包括阿卡波糖（Acarbose,拜糖平）、伏格列波糖（Voglibose,倍欣）。AGI主要降低餐后葡萄糖水平，如果饮食中碳水化合物的热能占50%以上，AGI的降糖效果更为明显。长期使用则通过减轻葡萄糖毒性作用而轻度降低空腹血糖，不影响或轻度降低血胰岛素水平。降糖作用温和，效果持续。降糖机制(1)、AGI口服绝大部分不吸收，可逆性抑制小肠上皮细胞刷状缘的α-糖苷酶（麦芽糖酶、蔗糖酶、葡糖淀粉酶）,延缓α-糖苷酶将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。(2)、AGI对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖。(3)、另有报告认为,AGI除降糖作用外,甘油三酯含量也可下降,可能通过纠正餐后血糖,抑制碳水化合诱导肝脏合成甘油三酯。α-糖苷酶抑制剂（α-glucosidaseinhibitor，AGI）降糖机制α-糖苷酶抑制剂（α-glucosidaseinhibitor，AGI）与磺脲类药物不同的是:在降血糖时不刺激胰岛素分泌,有报告认为尚可降低血胰岛素水平,对轻中度超重式肥胖型2型糖尿病,在单独饮食和运动治疗效果不佳时,糖苷酶-α抑制剂也可作为首选药物。与双胍类药物不同的是:延缓而不是抑制小肠内糖的吸收。α-葡萄糖苷酶抑制剂药代动力学达峰时间1～1.5h半衰期2.7~9.6h降低餐后高血糖不促进胰岛素分泌大部分从消化道排出，肾排泄2％适应症α-糖苷酶抑制剂（α-glucosidaseinhibitor，AGI）(1)、空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高为主的T2D患者，是单独使用AGI的最佳适应症。对于空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用。(2)、T1D患者,与胰岛素合用,助于使血糖保持平稳。(3)、治疗糖耐量低减（IGT）患者，可延缓或减少T2D发生。禁忌症或不适应症α-糖苷酶抑制剂（α-glucosidaseinhibitor，AGI）不能单独应用治疗T1DM和重型T2DM;严重的胃肠功能紊乱、慢性腹泻、慢性胰腺炎、结肠炎者;低体重、营养不良、患有消耗性疾病、消化营养不良、肝肾功能损害、缺铁性贫血者，均不宜应用本药;由于肠胀气而可能恶化的情况，如严重疝气、肠梗阻等。妊娠及哺乳期妇女;副作用胃肠道副反应：腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等。小剂量开始,逐渐增量,2～3周后小肠下段AGI逐渐被诱导升高，腹胀症状即可好转或消失,仅个别人因不能耐受而停药;联合用药时注意低血糖反应：单独使用AGI不会引起低血糖。当与SU、格列奈类药物或胰岛素合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。AGI的最佳服药时间：宜于进餐前即刻或开始吃第一口饭时嚼碎吞服。应避免与抗酸药、肠道吸附剂和消化酶制品同时服用，因为它们可能会降低阿卡波糖的作用。α-糖苷酶抑制剂（α-glucosidaseinhibitor，AGI）胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD）TZD作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶增殖体激活受体γ（PPARγ），TZD与受体结合后形成活化复合物，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取减少肝中糖异生作用作用机制胰岛素增敏剂种类药名商品名mg/片常用剂量每日次数罗格列酮文迪雅4mg4～8mg1吡格列酮艾汀瑞彤15mg15~45mg1.注意事项:无胰岛素存在时,不具备降糖作用（不增加胰岛素生成）与双胍类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控制有致肝功能异常的报道，应严密观察，一旦发现立即停药噻唑烷二酮类药代动力学达峰时间为1h半衰期3～4h排泄途径：约64％从尿中排出，约23％从粪便中排除临床应用胰岛素抵抗为突出表现的T2D患者，即肥胖/超重的T2D患者。1.单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。2.与SU联用:可显著改善SU继发失效患者的血糖。3.与双胍类联用:虽同