口服降糖药的应用1

口服降糖药的应用内容1治疗指南2口服降糖药分类3口服降糖药联合应用糖尿病治疗•维持生命•缓解症状，改善生活质量•防止微血管和大血管并发症使血糖正常使血脂正常控制血压戒烟降糖治疗的收益Kumamoto研究强化治疗与常规治疗相比:视网膜病变进展的相对风险降低67%临床神经病变的进展降低64%肾病进展降低66%KumamotoTrial.DiabetesResearchandClinicalPractice.2000;48:201-210降糖治疗的收益UKPDS糖化血红蛋白每下降1%糖尿病相关死亡下降21%心梗的发生下降14%微血管并发症下降37%中风的发生下降12%心衰的发生下降16%UKPDS35.BMJ2000,321:405-12口服降糖药对糖尿病治疗的意义在2型糖尿病人中，仅有15%~30%的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。但是，一年后，这部分中多半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:192.糖尿病治疗药物学上的里程碑磺脲类1957相继问世二代、三代磺脲类双胍类1957α-糖苷酶抑制剂1990噻唑烷二酮类1997GLP-1类似物2006DPP—IV抑制剂2007口服降糖药（年）餐时血糖调节剂瑞格列奈(1997),那格列奈(2000)朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.1:1-2.中国2型糖尿病控制目标理想尚可差血糖(mmol/L)空腹非空腹4.4~6.14.4~8.0≤7.0≤10.07.010.0HbA1c(%)6.56.5~7.57.5血压(mmHg)130/80130/80~140/90≥140/90BMI(kg/m2)男性女性25242726≥27≥26TC(mmol/L)4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)1.11.1~0.90.9TG(mmol/L)1.52.2≥2.2LDL-C(mmol/L)2.62.6~4.04.0中华医学会糖尿病学分会．中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.AACE血糖达标的路线图：未曾治疗的2型糖尿病人AACE血糖控制目标HbA1c≤6.5%FBG110mg/dL餐前血糖110mg/dL2hPPG140mg/dLAACE血糖达标的路线图：已治疗的2型糖尿病人AACE血糖控制目标HbA1c≤6.5%FBG110mg/dL餐前血糖110mg/dL2hPPG140mg/dL降糖治疗考虑的问题•有效性•达到治疗标准？•其它可能的益处？•不良反应•顺应性•价格选择降糖药物应注意的事项肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肝病可影响药物选择联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有待评估严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情重新制定治疗方案中华医学会糖尿病学分会．中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.内容1治疗指南2口服降糖药分类3口服降糖药联合应用KobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.口服降糖药物的作用位点葡萄糖胰岛素III脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠碳水化合物胃-糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂双胍类噻唑烷二酮类药物分类主要作用方式药物剂量*mg/片最大剂量(mg)最大效果剂量(mg)降低HbA1c幅度磺脲类增加胰岛素分泌格列本脲2.510bid10qd1.5-2.0格列吡嗪520bid10qd-bid格列吡嗪控释片520qd5-20qd格列美脲1，28qd4qd非磺脲类胰岛素促泌剂增加胰岛素分泌瑞格列奈（诺和龙）1，24tid2tid1.5-2.0那格列奈60,120120tid120tid0.5-1.0双胍类抑制肝糖输出，减轻外周肌肉组织胰岛素抵抗二甲双胍250500850tid1000bid1.5-2.0格华止（缓释片）5002000qd2000qd噻唑烷二酮类减轻胰岛素抵抗罗格列酮48qd,4bid4bid1.5吡格列酮1545qd45qdα糖苷酶抑制剂延缓葡萄糖吸收阿卡波糖50100tid50tid0.5-1.0MichaelT.Sheehan,etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200*中国市场现有剂量口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类磺脲类促泌剂β细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中ATPADP丙酮酸电压门控钙通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖转运子GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻断──细胞膜建立极性SRK+磺脲类药物作用机理刺激胰岛β细胞分泌胰岛素与β细胞膜上的SU受体特异性结合抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，β细胞去极化，改变膜电位。钙离子通道开启。钙离子内流增加，β细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。抑制磷酸二脂酶活性。cAMP水平增加，促进B细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:192-193格列本脲（Glibenclamide，优降糖）为第二代磺脲类的第一个品种。半衰期较长，口服后与B细胞结合后缓慢释放，持续作用时间长。降糖效果与其他磺脲类药物相当。从小剂量开始，每日一次，按需要缓慢调整。有胃肠道反应。严重低血糖发生率高。可使体重中度增加。对不同KATP通道相对缺乏特异性。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717格列齐特（Gliclazide，达美康®）为中效磺脲类降糖类药在血中持续作用时间可达10-15小时对大多数患者，一日服用2次即可朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:194.格列吡嗪（Glipizide，美吡达®）吸收迅速、生物利用完全，为速效、短效制剂。降糖效果等同于格列本脲。应在餐前给药，摄食对其吸收有轻度延迟。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717格列吡嗪控释片（GlipizideXL，瑞易宁®）是较特殊的胃肠道控释系统设计的控释片。每日一次，剂量为5～20mg,可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平。降糖作用与速效格列吡嗪相似。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717格列喹酮（Gliquidone，糖适平®）迅速吸收。口服后2-3小时出现血药峰值，属短效。主要由肝脏代谢。对轻度肾功能损害患者可考虑应用。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:194.格列美脲（Glimepiride，亚莫利®）对β细胞KATP通道的选择性更强。不能恢复1相胰岛素分泌，可增加2相胰岛素分泌*。口服后1小时浓度明显上升，2-3小时达峰值，但其降糖作用在24小时仍然存在。在肝脏代谢，其代谢产物通过肾脏排泄。每日一次给药，剂量范围1～8mg。低血糖发生率低于格列本脲。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718*VanderWalPS,etal.DiabetMed1997;14:556-563磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖—老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）5%的胃肠道反应皮肤瘙痒、斑丘疹少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:195.磺脲类药物的失效原发性失效继发性失效口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类胰岛素促泌剂药物受体那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙®）与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌口服后迅速吸收，15min起效，45～50分钟达峰值半衰期1小时左右，3～4小时后作用基本消失。模拟胰岛素的生理性分泌进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出老年及肾功能不全患者可以安全使用Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718-719服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓度(ng/ml)2520151050300400•起效时间：0－30分钟•达峰时间：1小时•半衰期：约1小时•4-6小时被清除•8％经肾排出甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙®）参考SFDA批准的药品说明书EurJClinPharmacol(2001)57:147-152诺和龙®安全性－肾功能不全时可安全使用半衰期1h，作用维持时间4-6小时小于8%经肾脏排泄，药物不会蓄积代谢产物无生物活性诺和龙®无“肾功能不全”的药物禁忌症，因此即便“肾功能不全”的2型糖尿病患者仍可应用瑞格列奈的不良反应瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖*，通过给碳水化合物较容易纠正。*参考SFDA批准的药品说明书口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类双胍类药物种类二甲双胍苯乙双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收不刺激胰岛素分泌Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721苯乙双胍（phenformin，降糖灵）欧美国家已被淘汰，仅少数亚洲国家在使用（包括中国），价格低廉。每日剂量不超过100mg，易发生乳酸性酸中毒，老年患者每日剂量不超过75mg为宜。对血糖的控制主要由于对空腹血糖的降低，对餐后高血糖的降低作用不明显轻度改善高甘油三脂血症，稍降低LDL胆固醇及升高HDL胆固醇不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关二甲双胍Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721双胍类药物不良反应消化道反应金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒多发于老年人缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素B12吸收不良Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722二甲双胍的禁忌症肾功能下降：肌酐清除率60ml/min，或血肌酐男性≥1.5mg/dl和女性≥1.5mg/dl需要药物治疗的充血性心力衰竭患者年龄≥80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病静脉注射造影剂期间Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:723双胍类药物－总结由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖二甲双胍剂量二甲双胍:常用剂量1.5-2.0g/day二甲双胍缓释片：起始剂量0.5g/day最大剂量2g/dayJoslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖米格列醇α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双