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可持续发展的生物制药洁净与安全空气生物制药洁净与安全空气整体解决方案整体解决方案•1洁净空气可持续发展健康与安全空气品质空气成本空气成本•2产品良率绿色节能•2如何确保合格的末端送风空气品质？如何确保合格的末端送风空气品质？•确保空气品质，消除潜在风险SAT现场验证：9原位扫描测试根本保证:9原位扫描测试根本保证:9可靠的产品设计9严格的生产测试严格的生产测试9正确的产品选型•3SAT-末端送风HEPA过滤装置的原位“检漏”测试：(光度计手动扫描法）•依据标准美国IESTRPCC0342ISO146443洁净室施工及验美国FDA工业指依据标准：美国IEST-RP-CC034.2ISO14644-3洁净室施工及验收规范GB50591-2010美国FDA工业指南测试条件：风速0.45±0.05m/s设计风速±20%设计风速的80%-对过滤器进行检测试条件：气溶胶浓度10-90ug/L上游气溶胶的一致性和稳定性方形探头昀大扫描速度设计气溶胶浓度20-80ug/L采取适当的措施验证加入的气溶胶与送风混合均匀对系统第一次测试时就设计120%气溶胶浓度20-80ug/L上游气溶胶均匀对过滤器进行检漏测试，包括对过滤器滤芯表面、滤芯与过滤器边框之间及过滤方形探头昀大扫描速度不高于5cm/s；扫描探头离过滤器25mm；对系统第一次测试时就测定气溶胶是混合充分的。使用3cm*3cm方探管进行扫描时其速率不应超过上游气溶胶均匀混合框间及滤器与设备框架之间的检漏测试。采用光度计在过滤器下游1~2英寸描时，其速率不应超过5cm/s；的位置进行扫描评定标准：渗漏指认水平为0.01%上游气溶胶浓度的10-4探头静止不动时的标准透过率=若单一读数大于0.01%，则视为有0.01%重大渗漏•4“0.01%局部渗漏指认”的可能是什么？0.01%局部渗漏指认的可能是什么？¾HEPA的物理破损造成的泄漏Leak(pin-holes);¾HEPA的物理破损造成的泄漏Leak(pinholes);¾HEPA与装置箱体的密封不良；¾箱体上游到下游的泄漏；¾“假象”¾“假象”还有一个常见问题：¾HEPA的局部过高的穿透率(excessivetti)也称“渗血现象(bld还有个常见问题：penetration);也称“渗血现象(bleed–through)”•5LeakLkLeakLeak•6“渗血现象(bleed–through)”较大面积的穿透率过高!•7原位扫描“检漏”结果值得相信吗？原位扫描检漏结果值得相信吗？（扫描点上游的气溶胶浓度Cui)x局部渗漏率%扫描出的局部渗漏值(%)=i)上游某代表性采样点的气溶胶浓度Cur如果Cur≠≠≠Cui,那你还怎么判断局部是否泄漏呢？•88Cuivs.Cur?上游气溶胶的致性和稳定性上游气溶胶的一致性和稳定性•1代表性上游采样浓度稳定到不偏离均值或目标值的+/10%•1、代表性上游采样浓度稳定到不偏离均值或目标值的+/-10%•2、相对标准差小于20%)(121−∑iNiXXNσN120.0111=∑==NiiixNNxσN-1•3、任意单点的最大相对偏差必须小于50%50.011=∑NiiiixNxxx•4、代表性上游采样点的浓度与平均浓度之比在0.75~1.25之间1=iN25.112175.021∑=Nttspx11∑=iixN•9非单向流-你真正需要的？??Cur≈Cui•10A区单向流-你真正需要的？•LAMINARAIRFLOWDESIGN•C)INSTALLATIONA)截面风速测试B)气流流型测试•Sealing根本保证（1）-HEPA送风装置设计根本保证（1）HEPA送风装置设计Pharmaseal:9铝型材/不锈钢材质，箱体/压力梯度界面满焊；9气溶胶注入口、气溶胶&压力采样口、风阀调节均采用快速气密设计均采用快速气密设计；9HEPA与箱体之间标配为液槽密封，具有对常用消毒剂的抗老化兼容性；9100%的整体气密性(750Pa)测试；9100%HEPA在实际使用风量下的的EN1822扫描测试；9100%整个装置在使用风量下的整体性Photometer扫描测试（acctoISO14644-3）Photometer扫描测试（acctoISO146443）•13根本保证（2）-精湛的HEPA制造根本保证（2）精湛的HEPA制造•14根本保证（3）-严格QC测试根本保证（3）严格QC测试9严格按照EN1822,IEST标准9自动逐点MPPS穿透率激光计9自动逐点MPPS穿透率激光计数扫描9过滤器风速均匀性自动扫描测9过滤器风速均匀性自动扫描测试（acc.toISO14644-3)9全过程计算机自动控制全过程计算机自动控制9在风量300~5000m3/h范围内自动调节和精密控制。9三台设备满足生产线的100%逐台测试(年测试能力20万台）9提供逐台逐点的MPPS扫描测试报告，QC连机控制。•15根本保证（3）-逐台HEPA的测试报告•16根本保证（3）-可选择的风速均匀性测试报告•17根本保证（4）-按照使用工况正确选型为什么会出现头疼的“渗血”事件(bleedthrough)?“过滤器制造商为了省成本而使用了较薄的滤纸？”“Wrong!”根本问题应是下述一种或多种原因：过滤器出厂前根本没测试•过滤器出厂前根本没测试；•工厂QC采用的测试气溶胶粒径大于原位扫描用气溶胶粒径；•工厂QC采用的测试风速小于实际使用风速•工厂QC采用的测试风速小于实际使用风速；•工厂QC采用的上游气溶胶均匀性达不到EN1822,IEST的要求；•选用的过滤器效率等级过低；•选用的过滤器效率等级过低；•送风装置箱体内部的气溶胶分布均匀性太差。•18MPPS昀易穿透粒径••100100••%%•筛效应••8080无静电效应的无静电效应的•静电••6060综合效率综合效率•惯性扩散••4040•扩散••2020••00•拦截••0,10,1••11••10,010,0••00••µmµm截••昀易穿透粒径点昀易穿透粒径点MPPSMPPS•19HEPA过滤器在不同风量下的MPPS点和穿透率皆不同2cm/s•1.0E+00•2cm/s•1.5cm/s•1.0E-02•1.0E-01•0.5cm/s•1.0E-04•1.0E-03率[%]•1.0E-06•1.0E-05•穿透率•c•1.0E-08•1.0E-07•1.0E-09•0.010.11•灰尘粒径[µm]•MPPS0.12um•20HEPA&ULPA效率等级–基于MPPS总效率和逐点效率(EN1822:2009)(EN1822:2009)过滤器等级总穿透率(逐点平均)局部穿透率•1)2)总效率(%)总穿透率(%)逐点效率(%)逐点穿透率(%)任一点扫描昀低允许效率总效率(%)总穿透率(%)逐点效率(%)逐点穿透率(%)E108515------E11955------E1299,50,5------H1399,950,0599,750,25H1499,9950,00599,9750,025U1599,99950,000599,99750,0025U1699,999950,0000599,999750,00025U1799,9999950,00000599,99990,0001U1799,9999950,00000599,99990,0001•1)定义见EN1822-4•2)如果逐点局部效率低于表中要求，供应商要和用户协商，由用户决定是否可被接受。如果不按照EN1822标准进行测试根本不是也不能标注上述等级•如果不按照EN1822标准进行测试，根本不是也不能标注上述等级•为保证不超过SAT“0.01%渗漏指认”，至少应该选择在使用风量下达到H14的过滤器GMP(2010修订)第四十六条的要求：GMP(2010修订)第四十六条的要求：•高致敏性药品、生物制品；•β内酰胺结构类药品性激素类避孕药品；•β内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品；•某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品；生产的通风净化系统，其排风应当进行净化处理。生产的通风净化系统，其排风应当进行净化处理。•22生命科学工业的安全防护生命科学工业的安全防护•药物和/或原料的效力/活性/致敏性/毒性越来越强。•制药设施要满足多用途及快速发展:需要考虑未来的所•制药设施要满足多用途及快速发展:需要考虑未来的所生产的药品有可能是有毒有害，从而必须避免交叉污染。•目前的危险等级很可能需要很快升级。新药和新生产技术的发展我们不清楚将会有什么危险•新药和新生产技术的发展，我们不清楚将会有什么危险以及来自哪里。生命科学的背景和趋势……•早在1980’s,科学的进步已使制药商能够次研发数百中不同的化学合命科学的背景和趋势能够一次研发数百中不同的化学合成药物。•传统IH(工业卫生)措施不再可行……•需要设定量化的OEL及开发相应的分析方法•“大制药”曾经由于人员对强效合成药物的暴露而经历过严重的健康安全威胁。安全威胁。行业趋势……•早在1980’s后期，由默克、雅培实验室、Syntex、礼来、普强等公司合作组建了个安全工作组公司合作组建了一个安全工作组，负责解决暴露风险的问题。提出的控制分级体系基本参照了•提出的控制分级体系基本参照了生物安全BSL1-BSL4的分级方法被称为”默克模型“发表在AIHA•被称为”默克模型“发表在AIHA杂志,1996)把药物的效力&毒性与安全操作规程之间联系起来。规程联系起来基于风险评估的暴露控制分级RBEC等级RBEC等级需要控制到的浓度REBCBandMerckPB-ECL等级等级3~5需要使用RABs或隔离1-10mg/m31药品生产规范0.1-1mg/m32药品生产规范（使用局部排风）器作为“一级/主屏障,并要在厂房设施g局部排风0.01-0.1mg/m33昀好没有开放的生产工序（需要通风维护结构）并要在厂房设施中安装HEPA安全防护设备来作g0.001-0.01mg/m33+不能有开放的生产工序（需要隔离防护）密闭工序（需要物理全防护设备来作为“二级屏障”=0.001mg/m34封闭系统）不能有人员操作或人员接触=0.001mg/m35（需要自动化或远程操作）被动型RABS隔离器主动型RABS隔离器主动型RABS封闭型cRABS封闭型cRABSBSL/Pharma/Nuclear生命科学和生物安全工业用HEPA安全防护设备用户投资PharmatainCamContainCSAutoSATCamtainBIBODCCamsafeMSBSL/Pharma/NuclearGNIAutoScanningCamContainCNIPharmatainMSNIAutoScanningCamsafeBIBO给用户的安全价值BSL1PharmasealWMBSL2BSL2+3BSL3BSL3+4GMP未来发展对排风高效设备的要求：•随着药物生物危险程度(BSL3甚至BSL4级）的增加，设备需要有更好的安全、防护、隔离性能,从高效排风过滤升级为安全防护设备；从高效排风过滤升级为安全防护设备；•仅靠BIBO可能难以保证日常维护、操作、测试的人员安全的人员安全；•设备整体内部应能在原位进行充分地循环消毒；•原位测试验证(SAT)要：¾更加准确；¾减少人为误差和随机性；¾结果可重复•30¾结果可重复。激光粒子计数法的扫描测试能够准确检测HEPA/ULPA过滤器的泄漏吗？YES/NO?激光粒子计数法的扫描测试能够准确检测HEPA/ULPA过滤器的泄漏吗？YES/NO?HEPA/ULPA过滤器的泄漏吗？YES/NO?eakleakHEPA/ULPA过滤器的泄漏吗？YES/NO?ngthelendingtheyofmssilityoffinrobabilityProbabilPrLeak•31基于智能集成自动测试平台的通风安全防护系统基于智能集成自动测试平台的通风安全防护系统•32所有行业永恒的话题………可持续发展的绿色运营！在确保空气品质和环境安全的前提下，为了达到昀大能效比和昀低碳排放我们应该如何