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CompanyLOGO肾性骨营养不良诊治进展本文由医学百事通志愿者医师提供医学百事通网址：2005年KDIGO在矿物质代谢及其骨病的会议上明确提出慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常（CKD-MBD）是全身性疾病KDIGO（肾脏疾病:改善全球预后专家委员会）骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常钙、磷、PTH或维生素D代谢异常血管或其它软组织钙化权威论述CKD-MBD是根据临床表现（骨痛、骨折）、实验室检查[PTH、Ca（离子Ca或校正白蛋白后总Ca）、P、ALK（总ALK或骨特异ALK）、碳酸氢盐]及影像学资料（血管及软组织钙化）以及病理检查对CKD骨病变进行的临床（综合征）诊断（广义）ROD（肾性骨营养不良）是经骨组织形态学检查，在测定骨转换、骨矿化及骨容量（TMV）指标基础上，对慢性肾脏病骨病变进行的病理诊断骨活检技术临床常规诊疗中，骨活检不易操作，亦不是必须的检查，仅适用于有明显骨病症状以期对症治疗或评价治疗效果或临床评价困难，难以治疗时。骨活检适应症生化指标不一致无法进行最终的判断无法解释的骨折和骨痛严重、进行性血管钙化怀疑铝、铁或其它金属过量或中毒行甲状旁腺切除手术前，如果曾有显著的暴露于铝的历史或血生化测定与进行性继发性甲状旁腺功能亢进不一致肾移植患者行二磷酸盐治疗前或存在不能解释的高钙血症2005年KDIGO召开的矿物质代谢及其骨病会议的建议高转化性骨病又称甲状旁腺功能亢进性骨病，主要是纤维性骨炎2低转化性骨病包括骨软化症和骨再生不良（非动力性骨病）3混合性骨病高转化性骨病成骨细胞活跃，大量骨样组织形成，并矿化成骨组织纤维组织增生（囊性）纤维性骨炎破骨细胞活跃，骨吸收增加，形成大量囊腔囊性纤维性骨炎，大量纤维组织增生(OH)2D3↓高转化性骨病机制(OH)2D3降低引起继发性甲旁亢机制↓1,25(OH)2D3直接作用间接作用↓抑制PTH基因转录作用↓甲旁腺D受体↓抑制甲旁腺细胞增殖作用↓钙受体表达↓调节PTH分泌钙定点↓肠吸收钙骨骼对PTH作用抵抗甲状旁腺功能异常低钙血症甲状旁腺功能亢进抵抗↓1,25(OH)2D3↓肠钙吸收低钙血症↑甲状旁腺素分泌甲旁腺对VD3抵抗甲旁腺细胞生长↑低钙血症引起继发性甲旁亢机制慢性肾衰↓↓1,25(OH)2D3↓低钙血症↓增加PTHmRNA稳定↓↑PTH↓继发性甲旁亢低转化性骨病特点是骨转运和重塑降低伴随破骨细胞和成骨细胞数目减少及活性减低组织形态学有两种表现：骨软化和骨再生不良（非动力性骨病）骨软化的发病机制骨软化：新形成类骨质矿化缺陷1,25(OH)2D3缺乏铝过量磷不足骨质=有机质（类骨质）+无机质（矿物质）骨软化矿物质＜有机质骨硬化矿物质＞有机质骨软化，骨组织减少，大量类骨质生成骨再生不良的发病机制骨再生不良：骨形成减少的同时伴有相应的骨矿化减少易患因素有老年、CAPD、糖尿病、甲状旁腺切除铝过量骨化三醇过度抑制PTH分泌等有关骨再生不良，类骨质明显减少混合性骨病既有大量纤维化组织的形成，又有因骨矿化障碍引起的类骨质面积增加铝相关性骨病含铝制剂的使用透析液污染白蛋白、高营养液配制中含铝糖尿病患者对铝相关性骨病易感性高儿童胃肠道对铝的吸收能力增加铝相关性骨病诊断：金标准是骨活检，即骨组织铝染色阳性表面大于15~25%，骨形成低于正常，组织形态学表现为骨再生不良和骨软化。血管钙化CKD患者普通人群Russo40%13%Sigrist77.9%37.5%Guillaume83%30%患者血管钙化的危险因素钙磷代谢紊乱甲状旁腺功能亢进炎症状态活性维生素D3的不合理使用透析时间血管钙化的机制高磷血症甲旁亢成骨细胞和破骨细胞标志分子炎症因子与炎症介质循环中的OC+BAP+骨髓细胞血管壁旁分泌/自分泌活性因子发病机制血管钙化的机制高磷血症诱导血管壁细胞向成骨细胞转化继发性甲旁亢成纤维细胞生长因子23（FGF23）↑抑制1-羟化酶1，25（OH）2D3↓血管钙化血管钙化的机制成骨细胞和破骨细胞生物学标记碱性磷酸酶（AKP）骨保护素（OPG）骨特异性碱性酸酶（BAP）骨形态发生蛋白-2（BMP-2）骨形态发生蛋白-4（BMP-4）Ⅰ型前胶原C端肽胎球蛋白A基质Gla蛋白(MGP)去磷酸化-脱羧基MGPⅠ型、Ⅲ型胶原分解产物酸性磷酸酶血管钙化的机制炎症因子与炎症介质TNF-α肿瘤坏死因子-αIGF-1胰岛素样生长因子-1TGF-β转化生长因子-βCRP血管钙化的机制血管壁旁分泌/自分泌活性因子甲状旁腺素相关肽PTHrPC型利钠利尿肽肾上腺髓质素GhrelinIintermedinCortistatin血管紧张素Ⅱ醛固酮内皮素血管钙化的机制血管钙化的细胞来源内膜钙化细胞中膜钙化细胞“干细胞样”周细胞“成骨细胞样”周细胞血管平滑肌细胞循环中的OC+BAP+骨髓细胞临床表现1、骨痛和骨折：疼痛部位多见于腰背部、下肢等。表现为深部剧痛，自发性肌腱撕裂，多发于四头肌、三头肌、跟腱，常发生于行走、下楼梯、和颠倒时2、骨骼畸形和生长障碍：常见于小儿尿毒症患者3、关节炎和关节周围炎：常表现为类似痛风性关节炎的红、肿、痛皮肤瘙痒，常未见皮疹，钙磷在皮肤沉积所致4、皮肤溃疡和组织坏死：好发于手指，足趾，股和踝部等5、软组织钙化：包括血管、关节周围、内脏、皮下和眼睛等6、内脏钙化：常发生于心肌和肺，如广泛的肺钙化引起肺纤维化治疗降低血磷调整血钙应用活性维生素D钙敏感受体激动剂甲状旁腺酒精注射术甲状旁腺切除术纠正酸中毒降低血磷当血清磷或/和iPTH值超过目标值时，应限制饮食磷入量至800-1000mg/d磷结合剂：铝制剂、钙制剂、镧制剂、司维拉姆透析清除：主要是调整透析频率和时间，而更换不同膜的透析器、提高透析血流量、采用血滤等方式都未能证明对改善高磷血症有明显好处碳酸镧：非钙非铝的磷结合剂，在酸性环境中与食物中的磷酸盐结合形成不溶性磷酸镧，以抑制磷酸盐的吸收，降低血磷，宜随餐或餐后立即口服司维拉姆：也是非钙非铝的磷结合剂，不经肠道吸收，通过离子交换和氢化作用结合肠道中的磷，还可降血脂，抑制血管钙化活性维生素D的合理应用GFR(ml/min)PTH（pg/mL）CKD330~59＜70CKD415~2970~110CKD5＜15150~300活性维生素D的合理应用分期适应症疗法用法剂量调整CKD31、血浆PTH超过相应的目标范围时；2、治疗前必须纠正钙磷水平异常，使Ca×P55mg2/dL23、非肾功能迅速恶化及不愿随访的患者（血钙应以矫正钙浓度为标准：矫正钙=血清总钙+0.8×（4-血清白蛋白g/dl））小剂量持续疗法（也适用于CKD5期患者的维持治疗阶段）0.25/d，口服1、若能使PTH降低至目标范围，可减少原剂量的25~50%，甚至隔日服用。并根据PTH水平调整剂量，最终选择最小剂量维持PTH在目标范围2、如果PTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的25~50%，治疗4~8周后PTH仍无下降，可继续加大剂量；小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法。CKD4CKD5大剂量间歇疗法（也适用于CKD3、4期持续治疗无效者）PTH300~500pg/ml，每次1~2µg，每周2次，口服。PTH500~1000pg/ml，每次2~4µg，每周2次，口服.PTH1000pg/ml，每次4~6µg，每周2次，口服。钙敏感受体激动剂钙敏感受体可以有效调节PTH的分泌,通过对其激动剂的研究发现,Ⅱ型钙敏感受体激动剂可抑制PTH分泌,有效治疗甲旁亢。目前,盐酸西那卡赛是唯一一种美国食品与药品管理局批准上市的Ⅱ型钙敏感受体激动剂,不仅可以降低循环中的iPTH水平，还降低钙磷乘积水平。甲状旁腺酒精注射术治疗指征：血清iPTH≥500pg/ml对活性VitD3冲击治疗抵抗超声和/或CT证实甲状旁腺增大，单个或多发，至少有一个腺体体积≥0.5cm3，并且彩色多普勒示血流丰富甲状旁腺酒精注射术优点操作较简便；能一定程度降低iPTH水平；治疗后可能提高活性维生素D疗效缺点有一定副作用（局部出血，喉返神经损伤）有一定复发率与周围组织形成粘连，将来手术切除困难甲状旁腺切除术手术指征：iPTH800pg/ml，顽固高钙或/和高磷血症，活性VitD治疗无效；甲状旁腺体积≥0.5cm3，存在腺瘤或结节手术方式：甲状旁腺次全切除术；甲状旁腺全切除术+前臂自体移植术术后处理：充足补钙，防止“骨饥饿”酸中毒慢性代谢性酸中毒使骨中磷灰石、钠和钾盐含量减少酸中毒可导致与成骨相关的基因表达被抑制，同时伴有破骨活性增强慢性代谢性酸中毒时生长激素I（GF-1）轴对骨的生长和结构的营养作用被减弱酸中毒时肾脏近端小管1,25(OH)2D3合成减少，影响饮食中钙的吸收酸中毒打乱了血液中离子Ca、1,25(OH)2D3和PTH的动态平衡关系，使骨溶解加剧酸中毒的治疗积极纠正酸中毒血清CO2CP应维持在22mmol/L充分透析骨软化的防治减少铝的摄入，服用氢氧化铝不宜超过3克以及净化透析用水清除组织中铝，常用去铁胺(DFO)，按30毫克/公斤体重溶于5%的葡萄糖溶液250毫升，在透析结束前30分钟静脉滴注，每周1次，疗程6-12个月使用高通透性透析器进行血透，如丙烯腈透析膜，以及定期进行血液滤过(HF)或血液透析(HDF)滤过骨再生不良的防治避免过早或过多使用1,25(OH)2D3降低透析液钙浓度避免服用含铝磷结合剂或其他来源的铝CompanyLOGO