口服降糖药的选择与联合应用

口服降糖药的选择与联合应用目录糖尿病治疗的目的和策略口服降糖药的选择联合治疗病例分享糖尿病的临床后果严重糖尿病终末期肾病主要致病原因心血管死亡率增加2-4倍青壮年主要致盲原因非外伤性下肢截肢主要致病原因糖尿病的治疗目的有效、平稳降糖降低血压、血脂等各项指标缓解症状最根本的目的是降低心血管并发症糖尿病综合管理的五驾马车降糖药分类降血糖药：磺脲类可引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍单独应用不引起低血糖噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹）新型降糖药GLP-1类似物DPP-IV抑制剂胰淀粉样多肽类似物增加肌肉的葡萄糖摄取和代谢增加脂肪的合成和葡萄糖的代谢常用降糖药物的作用机制肝脂肪肌肉肠胰腺双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类降糖目录糖尿病治疗的目的和策略口服降糖药的选择联合治疗病例分享口服降糖药的选择选择口服降糖药的内容个体化特殊治疗续贯治疗方案选择口服降糖药的内容有效性降低心血管并发症安全性耐受性经济性AconsensusstatementfromtheAmericanDiabetesAssociation.DIABETESCARE2006;29:1963-1972DCCT/EDIC，NEnglJMed2005;353:2643-53.DCCT长期随访:血糖控制达标降低心脑血管风险心血管事件非致死性心梗、卒中和心血管死亡相对危险降低-42%-57%-60%-50%-40%-30%-20%-10%0%P=0.016P=0.0182007年ESC/EASD新指南接近正常的血糖水平（HbA1c≤6.5％）能够降低大血管并发症——推荐级别Ⅰ证据水平AESC/EASDEurHeartJ2007;28:88-136.1.ADA.Standardsofmedicalcareindiabetes-2007.Diabetescare,2007,30(1):s4-s412.Type2diabetesmellitusPracticaltargetsandtreatments,Asia-PacificType2DiabetesPolicyGroup,20023.TheAmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsMedicalGuidelinesfortheanagementofDiabetesMellitus:TheAACESystemofIntensiveDiabetesSelf-Management2002update4.中国糖尿病防治指南,中华医学会糖尿病学会,2003不同糖尿病防治指南一致强调血糖的全面达标ADA1IDF2AACE/ACE3中国糖尿病防治指南4HbA1c(%)7.06.56.56.5FPG(mmol/l)5-7.26.16.16.12hPG(mmol/l)107.87.87.8干预HbA1C降低（％）生活方式1-2二甲双胍1.5胰岛素1.5-2.5磺脲类1.5TZDs0.5-1.4α糖苷酶抑制剂0.5-0.8Exenatide（GLP－1类似物）0.5-1.0格列奈类1-1.5Pramlintide（胰淀粉样多肽类似物）0.5-1.0AconsensusstatementfromtheAmericanDiabetesAssociation.DIABETESCARE2006;29:1963-1972降糖疗效比较MorrishNJ,etal.Diabetologia.2001;44[suppl2]:S14-S21.0%20%40%60%80%100%伦敦瑞士华沙柏林萨格勒布香港东京哈瓦那奥克兰亚利桑那缺血性心脏病脑血管疾病其他绝大多数糖尿病患者最终死于心脑血管疾病糖尿病死亡原因分布降糖药研究心血管风险阿卡波糖STOPNIDDM降低IGT人群的心血管风险阿卡波糖MeRIA7降低糖尿病患者的心血管风险二甲双胍UKPDS降低肥胖的糖尿病患者的心血管风险二甲双胍DPPNS吡格列酮PROactive次要终点心血管事件风险降低罗格列酮DREAMNS罗格列酮ADOPTNS罗格列酮荟萃分析增加心血管风险胰岛素DIGAMI1改善心梗患者预后胰岛素DIGAMI2NS甲苯磺丁脲UGDP增加心血管风险各种降糖药与心血管受益干预低血糖体重增加水肿胃肠道反应乳酸性酸中毒肝毒性价格贵经验少二甲双胍＋＋胰岛素＋＋＋磺脲类＋＋＋TZDs＋＋＋＋α糖苷酶抑制剂＋＋Exenatide＋＋＋格列奈类＋＋＋Pramlintide＋＋＋＋各种降糖药的安全性和经济性AconsensusstatementfromtheAmericanDiabetesAssociation.DIABETESCARE2006;29:1963-1972Exenatide：GLP－1类似物Pramlintide：胰淀粉样多肽类似物口服降糖药的选择选择口服降糖药的内容个体化特殊治疗续贯治疗方案2型糖尿病治疗流程超重、肥胖患者(BMI≥24kg/m2)非超重患者(BMI≥24kg/m2)加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、α-糖苷酶抑制剂饮食、运动、控制体重+二甲双胍3个月后HbA1c＞6.5%加用胰岛素饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、α-糖苷酶抑制剂3个月后HbA1c＞6.5%3个月后HbA1c＞6.5%中国2型糖尿病防治指南2007.根据糖代谢情况选择药物代谢状态降糖药餐后高血糖α糖苷酶抑制剂、短效磺脲类、格列奈类、短效常规胰岛素或胰岛素类似物空腹高血糖双胍类、长效磺脲类、格列奈类、长效胰岛素或胰岛素类似物胰岛素抵抗双胍类、格列奈类、α糖苷酶抑制剂胰岛素缺乏磺脲类、格列奈类、胰岛素ESC/EASDEurHeartJ2007;28:88-136.根据患者的脏器功能选择药物注意事项TZD双胍类磺脲类非磺脲类促泌剂胰岛素糖苷酶抑制剂心衰禁忌√√心血管疾病慎用√√肝功能不全慎用√√√√肾功能异常慎用√√√老年患者慎用√√√√单独使用可致低血糖√√√不能与血管内含碘造影剂合用√口服降糖药的选择口服降糖药的选择的内容个体化特殊治疗续贯治疗方案续贯治疗方案诊断第一步第二步第三步初始治疗联合治疗强化治疗生活方式＋二甲双胍/阿卡波糖＋磺脲类/格列酮类/格列奈类/胰岛素强化胰岛素治疗HbA1C≥7.0%HbA1C≥7.0%AconsensusstatementfromtheAmericanDiabetesAssociation.DIABETESCARE2006;29:1963-1972目录糖尿病治疗的目的和策略口服降糖药的选择联合治疗病例分享亚洲糖尿病管理调查：中国血糖控制情况PanC,etal.CurrMedResOpin.2009Jan;25(1):39-45调查了中国30家三甲医院专科糖尿病中心（N=2702）26.8%14.3%30.6%28.3%≤6.5%6.5%-7%7%-8%8%7%患者：41.1%联合用药患者比例达到60％PanC,etal.CurrMedResOpin.2009Jan;25(1):39-4517.5%21.8%33.7%27%单纯OAD单纯胰岛素OAD联合OAD+胰岛素39.3%单药无法长期有效控制血糖常规治疗磺脲类/胰岛素治疗7.4%8.4%8.7%6.6%7.5%8.1%随机化后时间（年）036912159876中位HbA1c（%）UKPDS33.Lancet1998;352:837–853UKPDS49：联合治疗是糖尿病患者最终解决方案UKPDS49.JAMA.1999;281:2005-2012指南推荐：大部分患者需要联合治疗DiabetesCare.2009;32:1–11,50%25%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%3年9年血糖达标率JAMA1999；281：2005－201225－65岁新诊断的糖尿病患者（n＝4075），分别接受单独的饮食、胰岛素、磺脲类和二甲双胍治疗UKPDS49糖尿病单一治疗疗效逐年减退UKPDS33：强化治疗达标的主要障碍是低血糖HbA1c(%)每100病人年发生严重低血糖的病例数010203040506070809010066.577.588.599.51010.51111.51212.5常规强化UKPDS33:Lancet1998;352:837–537698HbA1c(%)10OADmonotherapyDietOADcombinationOAD+basalinsulinOADmonotherapyuptitrationDurationofdiabetesOAD+multipledailyinsulininjections常规续贯治疗不利于血糖达标OAD+basalinsulinOAD+multipledailyinsulininjectionsDietOADmonotherapyOADcombinationsOADsuptitrationDurationofdiabetes7698HbA1c(%)10早期联合治疗更利于血糖达标2型糖尿病联合治疗的目的改善糖代谢改善β细胞功能，延缓其衰退减轻胰岛素抵抗状态降低并发症的发生率和病死率2型糖尿病联合降糖疗法的原则掌握指征：单一药物不能满意控制血糖起病阶段血糖即较高，HbA1c7.5%联合应用作用机制不同的药物发挥不同类型药物的优点避免/减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效和安全性一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物阿卡波糖磺脲格列柰噻唑烷二酮二甲双胍胰岛素药物根据作用机制的分类和可能的配伍促进受损胰腺分泌胰岛素延缓胃肠道碳水化合物的吸收改善外周组织的胰岛素抵抗注：根据作用机制不同，常用的降糖药分为胰岛素、胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂和糖苷酶抑制剂四大类——Joslin糖尿病学（14版）补充胰岛素阿卡波糖与二甲双胍联合用于超重的2型糖尿病患者疗效明显增加PhillipsP,etal.,DiabetesCare.2003Feb;26(2):269-73.HbA1c变化(%)空腹血糖值(mmol/L)p0.0001p=0.0395二甲双胍+安慰剂二甲双胍+阿卡波糖-0.4-0.200.20.40.60.811.21.4二甲双胍治疗不满意的超重2型糖尿病患者（n=83），治疗时间:24周阿卡波糖：3×100mg，二甲双胍：2x850mg阿卡波糖与胰岛素合用减少低血糖发生风险实用临床医学2004;5:7-9低血糖发生次数P0.001n=8286250255075100预混人胰岛素预混人胰岛素+拜唐苹(Glucobay)®阿卡波糖与磺脲类药物合用减少低血糖发生率DiabetesNutrMetab.2002Jun;15(3):143-51.格列本脲组阿卡波糖+格列本脲组阿卡波糖组0%5%10%15%20%25%30%29％10％0低血糖发生比例（％）n＝842型糖尿病患者阿卡波糖(acarbose)100mg/日;优降糖3.5mg/日糖尿病患者多合并各种并发症28.60%5.40%48.40%17.60%无心肾损害心脏损害肾脏损害心脏损害和肾脏损害CardiovascDiabetol.2006Nov3;5:23糖尿病和高血压患者（n＝2339）糖尿病的治疗应注重心血管受益和各个重要脏器的安全性阿卡波糖降低IGT和糖尿病患者的心血管风险-34%-91%-49%-35%-64%-100%-90%-80%-70%-60%-50%-40%-30%-20%-10%0%P=0.012P=0.0061P=0.0059P=0.0226P=0.0326STOP-NIDDM研究（IGT）MeRIA7（DM）高血压心肌梗死任一心血管事件任一心血管事件心肌梗死发病风险2.HanefeldM,etal.EurHeartJ2004;25:10–161.C