合成抗菌药和抗病毒药

第十六章合成抗菌药及抗病毒药SyntheticAntibacterialAgentsandAntiviralAgents磺胺类、喹诺酮类及噁唑烷酮类抗菌药物化学合成的并能抑制和杀灭病原微生物的一类药物第一节合成抗菌药SyntheticAntibacterialAgents一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂SulfonamidesandAntibacterialSynergists磺胺药抑制细菌繁殖，但无杀菌作用，抗菌谱较广。磺胺类药物的发展简史磺胺(1908,偶氮染料中间体)百浪多息(1932,抑菌作用,水溶性小毒性大)随后改进百浪多息偶氮基不是生效基团，磺胺类药物的迅速发展1940年，青霉素对磺胺类药物的影响青霉素的耐药性和过敏性使磺胺类药物的再度崛起磺胺增效剂的发现磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)又名新诺明(SMZ)(短、中效磺胺药)用于泌尿道和呼吸道感染及伤寒、布氏杆菌病。细菌的二氢叶酸合成酶抑制剂H2NOHSNONOCH34-氨基-N-(5-甲基异噁唑-3-基)-苯磺酰胺溶解度：易溶于丙酮，略溶于乙醇，几不溶于水两性：在酸碱溶液中易溶芳伯氨基：经重氮化生成橙红色沉淀磺酰胺基：钠盐与硫酸铜成草绿色沉淀；与硝酸银成白色沉淀AgNO3H2NOCH3OSNONaNH2NOCH3OSNOAgN长效磺胺药磺胺甲氧嘧啶(Sulfamethoxydiazine,SMD)H2NOSNOHNNOCH3肠道感染用药柳氮磺胺吡啶(Salazosulfapyridine,SASP)OSNOHNNNNHHOHOOC局部感染用药NH2磺胺醋酰钠(SulfacetamidumNatrium,SA-Na)ONaOSNCCH3O(N)(N)磺胺类药物化学结构与制菌作用的关系1、对-氨基苯磺酰胺基是必要的结构。2、苯环对药物作用的专属性比较高。3、N4为游离氨基(或潜在状态)是产生制菌作用的关键。4、N1-单取代可增强抑菌作用，而以杂环取代较好，双取代一般丧失活性。5、当pKa值在6.5-7.0时，抑菌作用最强。H2N4SO2NH21磺胺类药物制菌机制NCHHOO0.23nm0.67nmNSHHOO0.24nm0.69nmRNNNNHNOHH2NOOOPPOOHOHOH二氢喋啶磷酸酯H2NCOOHNNNHNOHH2NNHCOOHHOOCCHCH2CH2COOHNH2NNNHNOHH2NNHCONHR二氢叶酸H2NCONHRNNNHOHNH2NSO2NHRH2NSO2NHRNH伪叶酸DHFRNNNNOHH2NNHCONHR叶酸NNNHHNOHH2NNHCONHR'DHFR四氢叶酸NNNHNOHH2NNCONHR'R'=CHCOOHCH2CH2COOH叶酸辅酶磺胺药物作用部位TMP作用部位作用机理甲氧苄啶(Trimethoprim)甲氧苄胺嘧啶(TMP)OCH3CH3OCH3ONNNH2细菌的二氢叶酸还原酶抑制剂复方新诺明：SMZ与甲氧苄啶合用NH25-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺溶解度：几不溶于水，微溶于醇、丙酮，略溶于氯仿。易溶于无机酸及冰醋酸。氮杂环：温热溶于乙醇后，与稀硫酸、碘-碘化钾试液成棕褐色沉淀。2)H+NNOCH3H2NSOHNOCOOC2H5+COOC2H5H3COO1)C2H5ONaC2H5CH3OOCH3NH2OHHClOC2H5ONCH3OHOHH2OOC2H5OCH3ONNH4OHH2NOCH3ONNaOClNaOHOCH3H2NNNOSO2ClCH3CONHSOHNOCH3CONHNaHCO3NaOHCH3OCH3H2NSONaNOHClSMZ的合成CH3OCH3ONNNH2NH2OHOCH3CHOBr2OHCHOBrOCH3CuOHCHOHOOCH3NaOHHOAc,HBrOCH3CHOOCH3CH3ONaOHOCH3OCH3CH3OCH2CH2CNCH3OCH3OCN(CH3)2SO4NHNH2HNO3OCH3H2NCH3ONaTMP的合成ONOHOCH3ONFNHNOHOCH3吡啶并嘧啶羧酸1NNN喹啉羧酸3NONOHOCH3NONOHOCH3萘啶酸1CH3噌啉羧酸2OO作用机理：抑制细菌DNA螺旋酶，干扰DNA合成。二、喹诺酮类抗菌药(AntimicrobialQuinoloneAgents)喹诺酮类抗菌药又称吡酮酸类抗菌药，自62年萘啶酸问世以来，已发展成仅次于头孢菌素的抗菌药物。5-氨基：改善吸收、分布6-氟：改善细胞通透性，增强活性7-五、六元杂环：哌嗪基最好YCOOHR1R8R6R7OANR5BX构效关系A环：必需结构，变化小3-羧基和4-羰基与DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV结合B环：苯、吡啶、嘧啶环等1-取代：乙基或相近的氟乙基或环丙基1与8位成环，S-对映体活性强吡哌酸2NNNONHNOH3H2OOCH3敏感革兰阴性杆菌和葡萄球菌所至尿道,肠道和耳道感染*诺氟沙星又名氟哌酸NOFNHNOHOCH3抗菌谱广。敏感菌所至泌尿道、肠道和耳道感染。1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸*环丙沙星又名环丙氟哌酸NOFNHNOHHClH2OO1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物广谱抗菌药*氧氟沙星又名氟嗪酸*左氧氟沙星OFNNCH3OOHON*CH3活性,水溶性大,毒副作用小H室温下相对稳定。光照可分解酸性回流可脱羧NOFNNH2HOHOH3C7-哌嗪环开环产物NOFH2NOHOH3C7-哌嗪环开环产物NOFNHNOHOH3C回流+NOFNHNH3C理化性质两性化合物3-羧基,4-羰基极易和金属离子螯合环丙沙星的合成FClClCOMe(MeO)2COMeONaFClClCOCH2COOMeHC(OEt)3Ac2OCOOEtFClClCHCOOMeNH2COFClCOOMeNHClCHK2CO3DMFFClNOCOOMeFClNOCOOHNHO1)EtOCN2)OH,HFNONCOOHHNHCl,H2OFNONHNCOOHHClH2ONFNOOONHCOCH3三、噁唑烷酮类抗菌药(AntimicrobialOxazolidinoneAgents)利奈唑酮(Linezolid)作用于细菌蛋白质合成的最早阶段对革兰氏阳性菌及耐药肠球菌等有效(S)-[N-3-(3’-氯-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-唑烷基]甲基乙酰胺氟嗪酸(广谱)小结NONOHOONFNOHONFNNCH3OCH3OHNNHNCH3吡啶并嘧啶羧酸类喹啉羧酸类吡哌酸NN*诺氟沙星氟哌酸OOFOH*环丙沙星环丙氟哌酸(广谱)HN*氧氟沙星*左氟沙星OOHNCH3两性化合物易与金属离子成螯合物光照，酸性回流可脱羧7-氮杂环分解磺胺甲噁唑新诺明(SMZ):二氢叶酸合成酶抑制剂H2NOSNOHNOCH3甲氧苄啶甲氧苄胺嘧啶:二氢叶酸还原酶抑制剂CH3OOCH3CH3ONNH2NNH2复方新诺明：SMZ与甲氧苄啶合用。第二节抗结核病药O一、合成抗结核病药对氨基水杨酸钠抑制结核杆菌对氨基苯甲酸合成溶解度:水易溶，有机溶剂难溶NH2OHCOOHCO2ONaOH2H2ONH2NH2OH脱羧:酸性易脱羧,中碱性较慢稳定性:遇光或热色渐变深NH2OH[O]HOOH2NOHONH2[O]HOOHOOHOOHCOOH芳伯氨基：经重氮化偶合反应，生成腥红色沉淀。HONNOH与金属离子络合：形成颜色反应。HOO紫色OFe/3OHNH2OOH2NCuOOOHNH2绿色NNHONH24-吡啶甲酰肼*异烟肼(雷米封)前药NOHNNH2katG催化酶-过氧化酶OH+OOHO+NH2N异烟醛N异烟酸N异烟酰胺NONNHNCONOOONOOOH酰化剂产生的具有酰化活性的物质，在结核分支杆菌中的酶系统发挥作用CONHNH2NAgNO3溶解度：水中易溶，醇中微溶。还原性：酸性遇氧化剂生成异烟酸并放出N2。COONH4N+N2+AgKBrO3orBr2COOHN+N2稳定性：光、重金属、pH、温度，分解出肼。螯合物：铜、铁、锌等形成有色螯合物。NOCuNNH2NNNH2NOCuONNH2CH3NO2,V2O5H2OCOOHNNH2NH2CONHNH2NNOHNNH2异烟酸N-乙酰异烟肼NOHNNCH3CCOOHNOHNNCH2CH2COOHCCOOHOHNNHCH3OCNOOHNH2NH2+N肼H2NHNCH3O乙酰肼NHHNCH3O双乙酰肼CH3OHOHNCH3OCH3O乙酰自由基异烟肼的合成异烟肼的代谢*盐酸乙胺丁醇(EthambutolHydrochloride)CH3HNHOHCH32HClHNOHH与Mg2+结合,干扰细菌DNA合成两相同手性碳,三个旋光异构体右旋活性大于左旋体(2R,2R')-(+)2,2'-(1,2-乙二亚氨基)双-1-丁醇二盐酸盐溶解度：易溶于水。络合物：其NaOH液与CuSO4反应,(深蓝络合物),鉴别。NONOCuC2H5C2H5HHCH3链酶胍NHCH3OHOOOOHOOHCNHNHCNH2OHNHCNH2OHNHHOHOHON-甲基葡萄糖胺链酶糖链酶双糖胺二、抗生素类抗结核病药硫酸链霉素(StreptomycinSulfate)*利福平(Rifampicin)CH3CH3OHOOHOHOHOHOCH3CH3COOCH3CH3CH3OOOCH3NHNCH3NNCH3又名甲哌利福霉素大环内酰胺类遇光变质水液易氧化降低活性遇HNO2氧化暗红色酮类1,4-萘二酚易氧化成醌(碱性更甚)两性。水溶液呈弱酸性醛缩氨酸性中易水解OHOOHOHOOOH利福喷汀CH3CH3HOCH3CH3CH3COOCH3CH3CH3OONHNCH3NN抗结核杆菌作用比利福平强异喹啉类盐酸小檗碱又名氯化小檗碱、盐酸黄连素ClH2OCH3OOCH3NOO其他抗菌药OCH3N季铵碱式(最稳定)、醇式、醛式OOCH3OOOCH3OHNCHOOCH3OONOCH3OHOHOCH3OOOHH谷维素2HClCH3合成抗结核病药对氨基水杨酸钠ONaOH2H2ONH2O*异烟肼雷米封ONH2NNH光,重金属,pH,温度,分解出肼与铜离子等形成有色螯合物酸性遇氧化剂成异烟酸并放N2*盐酸乙胺丁醇CH3OHHHRNCH3NRHHOH两手性碳,三旋光异构体,右旋左旋体NOOClH2O季铵碱式醇式醛式CH3OOCH3其他抗菌药盐酸小檗碱*利福平CH3CH3HOCH3CH3COOOHOOHOHCH3CH3CH3OOOOHOCH3NHNCH3NN抗生素类抗结核病药利福喷汀CH3CH3OHOOHOHOHOHOCH3CH3COOCH3CH3CH3OOOCH3NHNCH3NN第三节合成抗真菌药SyntheticAntifungalAgents*氟康唑(三唑类)OHFCCH2NFNCH2NNNN2-(2,4-二氟苯基)-1,3-双(1H-1,2,4-三一、唑类抗真菌药结构特点:中心碳原子,唑环和卤代苯环唑-1-基)-2-丙醇广谱抗真菌药氮唑类非氮唑类克霉唑(咪唑类)CNNClNNClOClCl皮肤,粘膜,阴道念珠菌感染咪康唑(咪唑类)深部真菌感染Cl二苯基-(2-氯苯基)-1-咪唑基甲烷酮康唑(咪唑类)OONNClClONNOCH3广谱抗真菌药第一个口服有效的抗真菌药OONNNNNNNOCH3ClClNCH3伊曲康唑(三唑类)CH3NCH3CH3CH3特比萘芬(Terbinafine)(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺抑制真菌细胞麦角甾醇合成过程中的鲨烯环氧化酶广谱N二、非唑类抗真菌药(NonazoleAntifungalAgents)ONNNNNNOH3COHCH3FFPosaconazoleSCH56592N*氟康唑:广谱OHCCH2NFNCH2NNNN第五节抗真菌药二、唑类抗真菌药(中心碳原子+唑环+卤代苯环)克霉唑:念珠菌NClF硝酸咪康唑:深部真菌ClONNClClClN酮康唑:广谱,降睾酮，前列腺癌ONN