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合成药物分离纯化技术及应用张福利研究员2013-11-10分离纯化研讨会，苏州分离纯化的重要性•化学药物的制备包括：有机合成+分离纯化•后处理的影响：“…资金支出和操作成本的的60%-80%都用于了分离…”，Eckert,C.A.Chem.Eng.News2000,79(1),26.•单质，化合物；混合物•“分开都是钱，混在一起是废物”•近几十年，无论有机合成还是分离纯化技术均取得突破性的进展上海医药工业研究院王其灼先生与孔庆春先生•有机合成+分离纯化•相辅相成，相得益彰提示•本文仅从应用角度交流心得•分离前沿技术参考其他专家报告目录第一部分手性药物的拆分1.1动力学拆分1.2动态动力学拆分1.3优先结晶（Conglomerate）1.4相互拆分第二部分物以类聚2.1“物质是由原子组成的”2.2从水谈起2.3纳米第三部分各种分离技术及应用3.1分馏，共沸，升华3.2重结晶，打浆纯化3.3吸附分离，膜分离第四部分叠缩工艺(Telescopingprocess)第一部分手性药物的拆分1.1动力学拆分•动力学拆分：当外消旋混合物中的一种对映异构体比另一种反应更快时，就会发生动力学拆分现象。•理想状况是只有一种异构体反应而另一种不反应，结果得到50%原料+50%产物•哈佛大学Prof.Jacobsen•环氧氯丙烷水解拆分近乎此理想状况环氧氯丙烷水解拆分•Salen-Co(III):N,N’-bis-(Salicylaldehydoethylenediamine)ClOClOHOHClO+NCoNOOOAcBu-tt-BuBu-tt-BuHH(R,R)-CatalystNCoNOOOAcBu-tt-BuBu-tt-BuHH(S,S)-Catalyst手性环氧氯丙烷用途L-肉碱(L-Carnitine)•Lonza公司采用全细胞生物催化工艺生产L-Carnitine•但事实上成本比不过环氧氯丙烷水解法ClON+OHCOHO(CH3)3NNO+KCNL-Carnitine阿托伐他汀钙(Atorvastatin)洪华斌，蒋成君，中国医药工业杂志，2009，40（7）：48611NealG.Anderson著，胡文浩，郜志农译，«实用有机合成工艺研发手册»，55页12美国施贵宝前资深专家NealG.Anderson13手性环氧氯丙烷其它用途NFNOOOHNO利伐沙班利奈唑胺利奈唑胺•路线以S-(+)环氧氯丙烷作为手性源，合成利奈唑胺，终产品对映异构体含量＜0.1%。•此路线与原路线相比，避免了使用丁基锂、叠氮化钠等危险试剂，及超低温等苛刻的反应条件，革除了Pd/C催化氢化。•路线具有自主知识产权，已申请中国专利和PCT专利。•化合物专利WO9507271（1993.9.9）！原研路线S-(+)环氧氯丙烷新设计路线151.1Jacobsen末端环氧水解ClOClOHOHClO+NCoNOOOAcBu-tt-BuBu-tt-BuHH(R,R)-CatalystNCoNOOOAcBu-tt-BuBu-tt-BuHH(S,S)-Catalyst优点：反应收率高，手性纯度好缺点：浪费50%1.2动态动力学拆分（dynamickineticresolution,DKR）•在动力学拆分同时，使底物在发生反应前进行快速差向异构化（epimerization）,从理论上讲，可以使外消旋混合物定量地转化为单一立体构型的产物•“暗渡陈仓”(S)-A(R)-A(S)-B.XX(R)-B.X成功实例：麻黄碱、伪麻黄碱PseudoephedrineEphedrine成功实例：麻黄碱合成发明两项新技术:(1)动态动力学拆分(2)不对称还原已投入500吨/年工业生产成功实例：麻黄碱合成原料成本200多元/公斤！社会效益•维护草原生态，防止草原沙化滥采滥挖麻黄草是沙尘暴的重要成因之一社会效益：毒品管制PseudoephedrineEphedrine24周后元院士1.3优先结晶（Conglomerate）•不需要任何拆分剂？–酒石酸铵钠（Pasteur）酒石酸铵钠(SodiumAmmoniumTartrate)•1848年，巴斯德（Pasteur）从外消旋混合物中分离了(+)-/(-)-酒石酸铵钠的晶体•借助放大镜，Pasteur用镊子把不同的晶体分开。随后他又发现，这对不同形态晶体的溶液能旋转偏振光的平面：一种溶液使偏振光向右旋转，另一种溶液使偏振光向左旋转。老概念新用途ConglomerateConglomerate•原意：砾岩，砾石•在化学领域的含义：能形成两个对映体低共熔混合物晶体的等摩尔机械混合物（racemicmixture）词汇辨析•compound，mixture这两个名词均有“复合物”之意•compound指由两种或两种以上的物质结合在一起，发生化学变化而成的复合物、化学物。•mixture指把多种东西混合在一起，组成的东西未起化学变化。晶体外消旋体的三种类型•外消旋体（外消旋混合物，racemicmixture或conglomerate)•真外消旋体（外消旋化合物，racemiccompound)•假外消旋体（pseudoracemate)31RRRRRRRRRRRRRRRRRSSSSSSSSSSSSSSRSRSRSRSRSRSRSRSRSRSRSRSRSRSRSRSRSRSRSConglomerateRacemiccompoundPseudoracemateRacematePhysicalmixtureofPureenantiomericcrystalsOnephasecrystallineAdditionalcompoundSolidsolutionR(+)(-)R(+)(-)T(a)conglomerate(b)外消旋化合物审查二元相图是辨别外消旋体类型最简单的方法之一2019/8/1933熔点二元相图(BinaryPhaseDiagram,缩写BPD)Conglomerate外消旋混合物Racemiccompound外消旋化合物Pseudoracemate外消旋固体溶液绘制方法：1.配置不同比例的固体混合物2.加热至均相，降温，观察记录开始析晶温度和停止析晶温度。3.绘制相图，对照基本相图经验：熔点相差25度以上！为什么关注conglomerate•Conglomerate具有自发拆分性质•拆分可不使用手性试剂或对映选择性色谱柱•Conglomerate占手性有机固体的5%~10%•即使一个特定外消旋体不以conglomerate结晶，它还有可能经过衍生化后转化为conglomerate；例如：大多数氨基酸不是conglomerate，但其衍生物是。丙氨酸、色氨酸、亮氨酸的苯磺酸盐是conglomerate；组氨酸的盐酸盐是conglomerate·优先结晶只适用于是conglomerate的物质：氯霉素优先结晶法(氯霉素)进一步的问题？•(+)-有机碱能否用(+)-有机酸拆分？1.4相互拆分OH3CPO3Na2HHFosfomycin作用机制：抑制细菌细胞壁的早期合成，与细菌细胞壁的基质-肽聚糖合成的催化酶（磷酸烯醇丙酮酸转移酶）呈不可逆性结合，从而阻断了细菌细胞壁合成的第一步，导致细菌死亡。主要用于敏感的革兰阴性菌引起的尿路、皮肤及软组织、肠道等部位感染。磷霉素磷霉素和α-苯乙胺相互拆分Fr1971,2066720;(CA1972,77:34699q)王其灼著《九秩回眸-科研集》，p52如磷霉素(phosphonomycin)和α-苯乙胺就可以用相互拆分工艺，国内已用于生产(R,R)(S,S)(R,S)(S,R)1，R与R，S与S喜欢聚在一起2，(R,R)和(S,S)符合conglomerate的性质，可以诱导结晶一次性获得四个光学异构体！琢磨其中的道理•我们可以把有机酸·有机碱当成一个compound•也可以把有机物·结晶水或有机物·结晶溶剂当成一个compound•推论（假设）：凡是能拆分开的手性化合物，当符合conglomerate的性质？！•可以通过结晶手段提高光学纯度!第二部分物以类聚的性质熵增，反熵增原理？•不对称放大？（手性来源？生命起源）•物以类聚（铁矿石、钻石、稀土……)拓展：宇宙大爆炸理论（质子中子电子排列组合、元素的化合）•恒星行星卫星……•地球，月亮•大地，空气（氮气氧气二氧化碳……），海洋•二氧化硅矿石（铁稀土金刚石石油？煤炭？）•五大洲，板块理论。地震，温泉，地下河流•生命碳手性氨基酸糖核苷酸2.1“物质是由原子组成的”费曼物理学讲义--理查德·费曼•所有的物体都是用原子(atoms)构成的•Atoms—原子，分子或其他构成物体的最小单位•原子，不可分割的最小单位2.2从水谈起•水是生命之源•道家：上善若水！•问题:观察一瓶矿泉水，您看到什么？想到什么？一瓶矿泉水•水能保持一定的体积而并不散开，因为它的分子彼此吸引。•粒子为“粘在一起”的，它们彼此吸引着，这个被那个拉住等等，可以说，整个一群“胶合在一起，挤来挤去，互相碰撞”•空气中有少量水分子，水中有各种气体分子•压力，浮力水？•动能和温度•温度降低↓费曼物理学•结冰，晶体，晶格能•结晶热•晶型，晶形•堆密度•结晶与溶解•重结晶，溶解度理论（两种物质在溶剂中的行为各管各，饱和后才会析出）•结晶与溶解达到平衡海水结冰是咸还是淡？•海水中结冰？•结晶提纯产品纯度！•含盐量越来越大•打浆纯化•结晶溶剂，结晶水•冷冻结冰除溶剂中水分水•升温↑沸腾•沸点：液体的饱和蒸气压与外界压强相等时的温度•液体的沸点跟外部压强有关。当液体所受的压强增大时，它的沸点升高•高原气压低（低气压、湿度大，人不舒服）•在相同的大气压下，液体不同沸点亦不相同。这是因为饱和汽压和液体种类有关•液体中含有溶质后它的沸点要比纯净的液体高，这是由于存在溶质后，液体分子之间的引力增加了，液体不易汽化，饱和汽压也较小。要使饱和汽压与大气压相同，必须提高沸点•前提是溶质不挥发！2.3纳米•化学反应实在分子层面进行•选择性溶剂效应•分离纯化也应从分子层面理解•“纳米”概念2.3纳米•1mol水，18克，18mL=18*10^-6立方米•6.02×10^23个H2O分子•→1立方米=3*10^28个水分子•1nm=10^-9米•1立方米=10^27立方纳米•→1立方纳米有30个水分子2.3纳米•4A分子筛0.4nm，0.4×0.4×0.4=0.064立方纳米•1立方纳米～15.6小孔•（1立方纳米有30个水分子，前述）•水分子直径4A，实际3.2A•分子筛除水•药物分子数量巨大！•药物分子与靶点结合的选择性第三部分各种分离技术及应用3.1分馏，共沸，升华3.2重结晶，打浆纯化3.3吸附分离，膜分离1，减压分馏去除杂质(美金刚)1,3-二甲基金刚烷(蒸馏前粗品)H3CCH31,3-二甲基金刚烷(主馏分)H3CCH3H3CCH3NH2美金刚三批试生产数据批号投料(Kg)粗品含量（GC,%）1,3-二甲基金刚烷主馏分含量（GC,%）*制成美金刚含量（GC,%）#16181.3699.1299.8526282.5699.3799.8736881.4099.4299.86#单个杂质0.1%2，共沸•二元共沸，三元共沸（两分子甚至三分子合在一起）•甲苯共沸带水1）与水形成的二元共沸物（水沸点100℃）溶剂沸点/℃共沸点/℃含水量/%溶剂沸点/℃共沸点/℃含水量/%氯仿61.256.12.5甲苯110.585.020四氯化碳77.066.04.0正丙醇97.287.728.8苯80.469.28.8异丁醇108.489.988.2丙稀腈78.070.013.0二甲苯137-40.592.037.5二氯乙烷83.772.019.5正丁醇117.792.237.5乙睛82.076.016.0吡啶115.594.042乙醇78.378.14.4异戊醇131.095.149.6乙酸乙酯77.170.48.0正戊醇138.395.444.7异丙醇82.480.412.1氯乙醇129.097.859.0乙醚35341.0二硫