药物性肝损伤的诊治现状及研究进展

药物性肝损伤的诊治现状及研究进展wsli8大家下午好！药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和监测的问题。在已上市应用的化学性或生物性药物中，有1100种以上具有潜在的肝毒性.很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损伤的可能。其中，急性肝损伤是药物性肝病最常见的发病形式，约占报道病例数的90%以上，少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭，是药物肝毒性临床监测和防治的重点，也是我们临床医师执业过程中可能遇到的职业风险问题。根据国内13个地区16家大型综合医院多中心大宗病例统计，近5年来急性药物性肝损伤住院病例数有逐年增加趋势。因此，对药物性肝损伤有必要给予高度关注和警惕。内容一、药物性肝损伤概述二、药物性肝损伤诊断现状三、药物性肝损伤治疗现状四、药物性肝损伤预后五、研究进展六、药物性肝损伤预防七、附件（参考文献）1.急性药物性肝损伤诊治建议(草案)2.药物性肝损害诊断标准的演变和评价一、药物性肝损伤概述肝脏是药物代谢、转化的重要场所，很多药物在肝脏进行氧化、还原、水解、结合反应等一系列代谢，很可能对肝脏造成损害。药物性肝损伤是指在药物使用过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的免疫过敏反应所致的疾病。为避免药物导致肝脏损害所用名词不一致，建议采用国际共识意见规定的统一术语“肝损伤”（liverinjury)。相应名词：药物性肝损害(DILI)药物性肝病（DILD）药物性肝炎（Drug-inducedhepatitis）中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组临床上药物性肝损伤屡见不鲜，但尚未引起人们和临床医师足够和广泛重视。我国药物性肝损伤的发生率全国13个地区16个中心回顾性调查，2000年-2005年6月成年住院病例。–急性药物肝损伤：1541例，1376例可供分析，男女比例接近，年龄平均45±16岁，重症药物性肝损伤80例（5.81%），死亡17例（1.24%）。–1204例可供关联性研究：极可能14.3%，很可能39.6%，可能40.9%，可能无关3.8%，无关1.3%。–抗结核药物21.9%，中药制剂20.6%。许建明。医师报2007年5月24日。药物性肝损伤——就在我们身边。中草(成)药所致DILl以中成药常见，单一用药以雷公藤及土三七多见；抗肿瘤药物所致DILl多以化疗联合用药多见。两类文献中，中草(成)药和保健品引起的DILl均在20％左右，单独报道的药物多为何首乌、菊三七、黄药子。R在传统的观念中，中草药无毒、无副作用。但近年来发现中草药引起肝脏损伤已不可忽视，占临床药物性肝损伤的4.8%~32.6%。药物性肝损伤病例中，服用治疗皮肤病、骨关节病及养发乌发中药的患者多见。常见损伤肝脏的中草药（部分）雷公藤、千里光、苍耳子、何首乌、菊三七、艾叶、蓖麻子、一叶秋、油桐子、黑面叶、相思子、望江南子、野百合、鱼藤、合欢皮、猪屎豆、苦楝子、苦楝皮、贯众、钩吻、及己、黄药子、藤黄、大风子、常山、薄荷、棉花子、喜树、马桑叶、冬青叶、地榆、小柴胡汤、麻黄、大白屈菜、金不换、鼠李糖、番泻叶、芫花、萱草根、丁香、天花粉。雷公藤.jpg何首乌.jpg。对任何出现黄疸或肝生化指标异常者均应仔细询问其工作或生活中是否接触过化学物质，是否服用过处方药或自己购买的非处方药，是否服用过保健药或中药，这些非常重要。在应用新药物期间如出现异常的ALT升高，应重点考虑药物引起的反应并马上停药，特别应注意DILI可在用药后5～90天出现首发症状。二、药物性肝损伤诊断现状1.药物性肝损伤临床表现①②药物性肝损伤的临床类型⑴.急性药物性肝损伤:世界卫生组织所属医学科学国际组织委员会认为:当丙氨酸氨基转移酶(ALT)上升至正常上限2倍以上时，ALT/碱性磷酸酶(ALP)≥5，为“肝细胞性肝损伤”（HC）；ALT/ALP≤2，为“胆汁淤积性肝损伤”（CS）；ALT和ALP均升高，ALT/ALP在2~5之间，为混合性肝损伤（MXIED）。⑵.慢性药物性肝损伤:我国临床上一般以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性，两次以上发病或肝功能异常持续半年以上者为慢性。，药物性肝损伤的病理变化胆汁淤积：引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器损伤，或毛细胆管、小胆管、小叶间胆管的损伤，引起胆管结构破坏、硬化，导致胆汁淤积。2.药物性肝损伤诊断方法药物性肝损伤的诊断如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等肝细胞性（ＨＣ）肝损伤，胆汁淤积性（ＣＳ）肝损伤，混合性（Ｍｉｘｅｄ）肝损伤肝细胞型（ＨＣ）肝损伤，胆汁淤积型（ＣＳ）肝损伤，混合型（Ｍｉｘｅｄ）肝损伤急性药物性肝损伤诊治建议(草案).pdf药物性肝损伤可能职业或环境毒物NASH非酒精性脂肪性肝炎病例报道三、药物性肝损伤治疗现状治疗原则也应尽可能避免使用与致病药物在生化结构和(或)药物作用属于同一类的药物。对乙酰氨基酚解毒剂：.防治肝损伤药物种类繁多，但多数药物的治疗效果尚需进行循证医学研究评价。EBM与研究证据、患者需求、临床经验关系模式图慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好研究依据，同时结合医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的价值和愿望，将三者完美地结合制定出病人的治疗措施遵循证据的医学药物性肝损伤四、药物性肝损伤预后药物性肝损害诊治研究近况.pdfDanan等于1993年修订的“药物性肝损害因果关系评价表”(又称RUCAM简化评分系统)1997年Maria等制定的“药物性肝损害评分系统”(ClinicalDiagnosticScale，CDS)药物性肝病临床特征分析及诊断方法探讨.pdf（DLST）五、研究进展药物性肝损害诊断标准的演变和评价.pdf急性药物性肝损伤诊治建议(草案).pdf该简化评分系统仅选择了Danan表中的肝细胞损伤型部分，因此有其局限性。陈成伟（南京军区上海临床肝病研究中心）：2009年10月30日至11月3日，一年一度的美国肝病研究学会（AASLD）年会在波士顿召开（第六十届年会）。秋天是波士顿最迷人的季节，挂在枝头火红或金黄的枫叶在阳光的照耀下呈现出令人心醉的璀璨色彩。但这些美不胜收的景色并没有羁绊全球各地肝病学者匆匆赶往AASLD年会会场的脚步。在这里，大家尽情交流最新研究成果，分享临床实践经验，推广临床实践规范，畅想肝病领域未来。据AASLD2009年会主席弗里德曼（Friedman）教授介绍，虽然目前正值甲型H1N1流感猖獗的时候，但年会仍吸引了7000余位参会代表。美国肝病研究学会（AASLD）第六十届年会（波士顿2009）药物性肝损伤DILI相关性急性肝衰竭自愈率低在11月2日的专题发言中，美国南卡罗来纳州大学鲁本（Reuben）报告，他们进行的研究表明，大部分药物性肝损伤（DILI）相关性急性肝衰竭（ALF）患者无法自愈，其肝细胞受损程度与预后相关，肝移植（LT）治疗成功率较高。该项前瞻性研究纳入132例DILI相关性ALF患者，这些患者平均体质指数（BMI）为28.7，70.5%为50岁以上的女性，更多为少数民族。体质指数（BMI）＝体重（公斤）／身高（米）×身高（米）中国成年人身体质量指数轻体重：BMI18.5健康体重：18.5=BMI24超重：24=BMI28肥胖：28=BMI最理想的体重指数是22DILI相关性急性肝衰竭ALF临床特征为深度黄疸、深度昏迷、凝血功能障碍，但ALT中度升高（中位值为580U/L）。皮疹伴或不伴嗜酸性粒细胞增多症（15.9%）及自身抗体阳性（21.8%）不多见。36%的病例由异烟肼、磺胺类药物及呋喃妥因引起。大多数（78%）肝损伤表现为肝细胞性（ALT/碱性磷酸酶，R比值≥5），12%为胆汁淤积性（R≤2），10%为混合型。诊断DILI须除外HEV感染美国旧金山加利福尼亚太平洋医学中心学者达文（Davern）报告，在可疑DILI患者中，有一定比例的患者实际为戊肝病毒（HEV）感染。如果可疑DILI患者病情严重，且临床特征与急性病毒性肝炎相似，需要检测HEV抗体。六、药物性肝损伤预防1.敬畏生命,敬畏医师职业。对待生命，事无巨细，都应心存敬畏，自觉地不断加强责任心和医疗技术水平。我国杰出的临床医学家张孝骞教授“在病人面前，我永远是一个小学生”。医生要以“如临深渊，如履薄冰”的心情，小心翼翼地诊断，避免误诊和差错。万一发生疏漏失误，应及时纠正，共图善后，不容有任何门户之见，无谓之争，更不能加以掩盖。医疗技术在突飞猛进，在进步。按照人们生活常识，一种技术进步应该越来越安全，可是在医疗界看到一个现象，就是医疗界技术的进步，伴随的是风险的增加。因为，医学本身就是一个存在安全缺陷的技术。医学上的安全缺陷可能有很多来源，比如说，给病人使用一种药物，它有正作用，同时，也会有副作用，副作用对病人就是一个损害。再比如，医生用一种新的手术的方式，为了追求了一个更好的目标和效果，但是，可能这个目标还没有达到之前，病人就出现了严重的并发症，产生了不愿意看到的效果，病人实际上受到了手术这个医疗行为的伤害。另外，医疗上毕竟是由人来进行操作的，而人难免会犯错误，所以，有的时候各种医疗错误也会给病人带来伤害。医学本身的复杂性，不完善性，容易造成了一定的安全缺陷。R美国医学研究院，1999年发表了著名的文章，文章的题目是《错误凡人皆有，构建一个更安全的保健系统》，文章揭示了目前的医疗环境中存在了相当程度的医疗差错与风险，因医疗行为造成的人员伤害明显高于车祸、空难，那么文章在此调查基础上提出了构建更为安全的医疗保健系统的思考。医学技术的某些进展常常是以牺牲技术自身安全性为代价来换取和疾病作斗争中的一定程度的胜利。所以，技术越发展，风险的可能是越高。2.药物性肝损害是临床上常见的医源性疾病，因此临床医师必须有广博的用药知识，用药力求少而精，严格按病情需要合理选择药物种类、剂量和疗程，尽量减少多药并用，在用药期间要注意监测各种毒性反应。在用药前、用药中、用药后检查肝功能，必要时应立即停用有关药物。对老人儿童用药更应慎重考虑。3.预防药物性肝损伤的几个注意点：药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报Statefoodanddrugadministration安全用药,早期发现疑似病例,早期停用疑似药物,仍然是防止重症药物性肝损伤的最重要处理对策。七、附件（参考文献）1.急性药物性肝损伤诊治建议(草案).pdf2.药物性肝损害诊断标准的演变和评价.pdf谢谢！东海舟山东极岛风光“海上布达拉宫”