药物性肝损伤诊治策略

药物性肝损伤诊治策略浙江大学医学院附二院消化科杜勤概况在已上市应用的化学性或生物性药物中,有1100种以上具有潜在的肝毒性,很多药物的赋形剂中草药及保健品亦有导致肝损伤的可能:急性肝损伤--90%以上慢性肝损伤少数可发生爆发性或重症肝功能衰竭,威胁生命药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和监测的问题.•ChinJDig,Nov,2007,Vol.27,No.11,P765肝脏药物代谢与影响因素进入21世纪，药品+保健品3万种加上食品添加剂和环境污染物人类暴露于6万种以上化学物质威胁中影响药物代谢因素个体差异：最高血浆浓度，半衰期饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca++）,茶（鞣酸）药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄引起肝损害的相关药物肝损害构成比（%）西药55％中草药45％肝损害构成比(%)抗生素（包括抗真菌药）降血糖类药抗甲亢药解热镇痛药（包括抗风湿）抗结核类镇静、抗惊厥类抗肿瘤药心血管药其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.9203例36.60%19.50%17.10%7.30%7.30%0%5%10%15%20%25%30%35%40%发病率中药类抗结核药抗肿瘤药抗菌素激素类引起药物性肝损害的主要原因Ref:世界华人消化杂志2004年2月;12(2):488-490，导致肝损伤的药物分类28％26.6%12.1%抗结核药物中药抗生素抗甲状腺药抗肿瘤药免疫抑制药其他麻醉剂NSAIDS多种药物化疗药物21.9%20.6%8.4%急性肝损伤重症肝损伤易引起暴发性肝衰竭的药物麻醉药氟烷安氟醚异氟烷抗菌药磺胺类氨苯砜酮康唑异烟肼利福平吡嗪酰胺非阿尿苷曲伐沙星抗惊厥药苯妥英丙戊酸卡马西平非类固醇抗炎药/止痛剂对乙酰氨基酚双氯芬酸舒林酸依托度酸奥沙普秦溴酚酸其他烟酸拉贝洛尔氟他胺双硫仑替尼酸丙硫氧嘧啶匹莫林曲格列酮奈法唑酮LewisJH.Drug-inducedliverdisease.BestPracticeofMedicine.January2000.急性药物性肝损伤的定义是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤,病程一般在3个月内,胆汁淤积型病程较长,可超过一年.采用国际共识意见---肝损伤(liverinjury)定义:ALT或结合胆红素升高至正常上限2倍以上;或AST、ALP和TB同时升高,其中至少有一项达正常上限2倍以上.病因及发病机理900种以上的药物明确可以导致药物性肝病草药同样可以导致严重的药物性肝病病因及发病机理高水溶性代谢物第一相反应（氧化）第二相反应（结合）脂溶性药物水溶性代谢产物P450细胞色素氧化酶葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）发病机理药物毒性代谢物肝损害直接损伤肝细胞药物在肝内生物转化肝毒性物质非特异性肝毒素特异体质性肝毒素病因及发病机理药物直接肝毒性短期内（数日）引起急性肝损害剂量相关个体敏感性无关复制成动物模型病因及发病机理特异体质性肝毒素大多数肝毒性药物均为本类剂量无关个体敏感性有关很难复制模型引起肝病潜伏期变化大（数月）仅在少数患者产生肝损害药物性肝损害机制可预测性：直接毒性，剂量依赖（不可替代作用），发病率高，可复制不可预测性：代谢特异质或过敏特异质年龄：60岁，异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮;儿童多见:丙戊酸、水杨酸类性别：女性多见：氟烷、双氯灭酸、呋喃妥因;男性多见：阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量：血浓度与肝毒性有关：某些草药;部分与剂量有关：抗癌药，哌克西林，氧青霉素类遗传：家族史：氟烷，苯妥英钠，磺胺类;与HLA有明显相关：阿莫西林/克拉维酸其他药物反应：交叉过敏反应：氟烷，红霉素类，布洛芬合用药：异烟肼，AZT，苯妥因，对乙酰氨基酚酗酒：降低发生肝毒性阈值营养状态：肥胖增加发生率:氟烷，曲格列酮，他莫西芬，甲氨蝶呤;饥饿增加发生率：对乙酰氨基酚HIV/AIDS：过敏反应增加，磺胺药肾功能减退：增加肝毒性肝移植：硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤增加血管毒性历有名.中华肝脏病杂2004;12:445易患因素历有名.中华肝脏病杂2004;12:445药物肝脂肪变对药物性肝损伤的作用Leeetal.AlimentPharmacolTher1993;7:477-483;SherlockS＆DooleyAlcoholandtheliver.Diseasesoftheliverandbiliarysystem.1993;322-389亲电子基团自由基脂质过氧化物代谢产物CYP450烷化物肝纤维化肝细胞损伤、坏死与肝细胞共价结合肝硬化脂肪变时，对药物损伤敏感性5倍药物性肝损伤的类型急性药物性肝损伤(90%)肝细胞性损伤胆汁淤积性肝损伤混合性肝损伤慢性药物性肝病(10%)慢性肝炎和肝硬化慢性肝内胆汁淤积肝血管病变肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤急性药物性肝损临床调查肝细胞性占（51.8％～80.4％）胆汁淤积性占（16.1％～26.5％）混合型占（3.5％～25.93％）1、54例药物性肝病临床分析刘琴吴亚云程明亮肝脏2007年lO月第l2卷第5期2、药物性肝损害112例临床分析殷汉华广东医学院学报第23卷第5期2005年10月3、87例药物性肝损害病因和临床表现分析张涛,贾继东《中国临床医生》2006年第34卷第3期急性肝损伤的分型及诊断标准1.肝细胞性损伤：(ALT明显升高，常先于TB升高和显著大于ALP升高)；临床诊断标准:ALT升高大于正常2倍，ALP正常或ALT/ALP升高倍数比值≥52.胆汁淤积性肝损伤：(ALP升高先于ALT，或ALP升高比ALT更明显）临床诊断标准：ALP＞正常2倍，ALT正常或ALT/ALP≤23.混合性肝损伤：ALT和ALP同时升高，其中ALT须＞2倍，ALT/ALP≈2～5.国际认可的急性药物性肝衰竭诊断标准在药物诱发的肝细胞性黄疸患者中，如果同时出现凝血酶原时间显著延长（INR≥1.5）不同程度肝性脑病既往没有肝硬化病程在26周以内PolsonJ,LeeWM.AASLDPositionPaper:Hepatology2005;41:1179-97药物性肝损伤临床分析思路1.是否完全排除肝损伤的其他病因？2.是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征？（首剂用药至肝损发生一般在5～90d内；停药后恢复迅速；再次服药又出现指标异常(再用药反应阳性））3.肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征？诊断标准1.有与其发病规律相一致的潜伏期：初次用药一般5～90d内，有特异质者可＜5d，慢代谢药物可＞90d。停药后的潜伏期≤15d，胆汁淤积型≤30d。2.有停药后异常指标迅速恢复的临床过程：肝细胞性ALT峰值在8d内下降＞50%（高度提示），或30d内下降≥50%（提示);胆汁淤积型ALP或TB180d内下降≥50%。3.必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。4.再次用药反应阳性:肝酶升高至少大于正常值上限的2倍。1+2+3，或其中2项+4，确诊排除标准1.不符合药物性肝损伤的常见潜伏期：即服药前已有肝损伤或停药后间期＞15d，胆汁和混合型＞30d（除外慢代谢药）2.停药后肝功能异常指标不能迅速恢复：肝细胞损伤型ALT峰值30d内下降＜50%；胆汁淤积型ALP或TB在180d内下降＜50%。3.有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。3+1或2排除疑似病例1.用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态2.用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。建议采用国际共识意见的RUCAM评分系统进行量化评估RUCAM简化评分系统1.药物治疗与发生肝损伤的时间关系评分（1）初次治疗5～90d；后续治疗1—15d+2（2）初次治疗＜5d或＞90d；后续治疗＞15d+1（3）停药时间≤15d+12.撤药反应（1）停药后8d内ALT从峰值下降≥50%+3（2）停药后30d内ALT从峰值下降≥50%+2（3）停药30d后，ALT从峰值下降≥50%0（4）停药30d后，ALT峰值下降＜50%-23.危险因素（1）饮酒或妊娠+1（2）无饮酒或妊娠0（3）年龄≥55岁+1（4）年龄＜55岁04.伴随用药评分（1）伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合-1（2）已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合-2（3）有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等）-35.除外其他非药物因素6.主要因素：甲、乙、丙型肝炎；胆道阻塞；酒精肝病，近期有血压急剧下降史。其他因素：本身疾病并发症；巨细胞、EB或Herpes病毒感染（1）除外以上所有因素+2（2）除外6个主要因素+1（3）可除外4—5个主要因素0（3）除外主要因素＜4个-2（5）高度可能为非药物因素-37.药物肝毒性的已知情况评分（1）在说明书中已注明+2（2）曾有报道但未在说明书中注明+1（3）无相关报告08.再用药反应（1）阳性（再用药后ALT升高＞2倍正常值上限）+2（2）可疑阳性（再用药后ALT升高＞2倍正常值上限，但同时合并使用其他药物）+1（3）阴性（再用药后ALT升高＜2倍正常值上限)-2注：＞8，极有可能；6～8，很可能有关；3～5，可能有关；1～2，可能无关；≤0，无关药物性肝损伤的治疗1.停用和防止再使用引起肝损伤的药物(避免同类结构/作用)2.误服大量肝毒性药的处理同中毒一样3.加强支持疗法,维护内环境和重要脏器功能4.应用特殊解毒剂和防治肝损伤的药物5.重症肝功能衰竭建议人工肝,肝移植支持疗法：1.卧床休息2.摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡-充足热卡→减少体内蛋白消耗→利于肝细胞再生和修复-成年人每日总热量不少于2000kcal，除肝性脑病外，日供蛋白质1.0-1.5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给3.补充多种维生素-VitC;VitK;VitE;VitB12药物性肝损伤的药物治疗类别药物细胞膜、细胞器膜修复剂易善复凯西莱促进细胞代谢、解毒还原性谷胱甘肽葡萄糖醛酸内酯降酶作用为主五味子类（如护肝片、联苯双酯）甘草甜素类（如美能、甘利欣）褪黄腺苷蛋氨酸门冬氨酸钾镁茵陈淤胆或瘙痒熊去氧胆酸促肝细胞生长促肝细胞生长素多烯磷脂酰胆碱（易善复）保肝解毒作用药物、毒物肝脏代谢活性中间体直接结合GSH酶催化下结合GSH谷胱甘肽-硫-转移酶灭活并增加水溶性小分子结合物从胆汁排出大分子结合物降解为硫醇尿酸从肾脏排出易善复易善复天晴甘美通过双相作用减少肝损伤糖皮质激素1.存有争论，多认为仅用于少数有特殊适应症的病例，不可滥用。主要用于利胆，短程给药。2.用法：强的松30-45mg/d,3-5天后，若BIL下降40-50%，剂量减半，以后每天减5mg，总疗程控制在12天。对无效病例，最多用7天。3.激素试用的DILD：肝内胆汁淤积、慢活肝、肉芽肿肝炎和肝紫癜病急性药物性肝损伤临床监测提高防治意识,贯彻少而精的合理用药原则,慎重使用和及时停用可能具有肝毒性的药物临床监测:1.对未曾有肝毒性报道的药物一般无需监测;2.对可能有肝毒性的药物,需在用药过程中监测肝脏血清学指标;3.对合并有肝病/酗酒/妊娠等危险因素时,推荐至少每月监测一次.4.对ALT升高达2-5倍的无症状者,建议每1-2周监测动态变化,如ALT继续升高或大于10倍,肯定肝损,须立即停药观察;5.如ALT大于3倍,TB随之增高达2倍以上,而ALP正常,提示肝细胞性黄胆,易进展为肝衰,需立即停药,密切监测病情肝细胞损伤型患者的死亡率为12.7％胆汁郁积型为7.8％混合型为2.4％寻找评估药物性肝损伤简单可行的预后指标，早期治疗防止其进展同样重要。药物性肝损伤的发病机制和临床特点及其易感因素张喜红阎明国际消化病杂志2007年2月第27类第1期药物性肝病的预后急性药物性肝损诊断流程（建议）收集详细的临床表现和用药史，查阅药物说明书查找其他肝损伤病因肝炎病毒(包括HAV、H