药物性肝病

药物性肝损伤（DILI）指导老师：秦立消化专业：陈喜翠—————————————————————————————————药物性肝损伤诊治指南（2015年）解读要点：背景流行病学发病机制病理特点临床分型和表现实验室检查、影像和病理检查诊断和鉴别诊断治疗预防管理和展望一、DILI定义：由各类处方或者非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤DILI是最常见和最严重的不良反应之一二、流行病学（一）发病率发达国家发病率估计在1/10万-20/10万之间，或者更低2002年法国13.9/10万2013年冰岛19.1/10万我国目前的发病率主要来源于相关医疗机构的住院和门诊患者其中急性占急性肝损伤住院比例的20%由于缺乏面向普通人群的大规模的流行病研究，所以不清楚在人群中的发病率流行趋势：逐年上升原因：人口用药认知药物（二）已引起DILI的常见药物全球总数：大约1100多种常见药物：NSAIDS、抗感染药（抗结核）、抗肿瘤药、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢疾病用药、激素类、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等（三）危险因素1.宿主因素遗传学：药物代谢酶、药物转运蛋白、人类白细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性非遗传学：年龄性别妊娠基础疾病2.药物因素：化学性质、剂量、疗程、药物相互作用3.环境因素：饮酒三、肝脏对药物的作用特点耐受性：药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据适应性：药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化指标恢复正常易感性：药物治疗过程中或者停药后出现DILI，且不能出现适应性缓解四、发病机制（一）药物直接的肝毒性：剂量相关可预测也称固有型DILI（二）特异质性肝毒性：基因多态性导致宿主对DILI易感性增加药物及其代谢物的诱导作用可导致肝细胞受损和死亡药物及其代谢物可活化多种死亡信号通路，促进细胞凋亡、坏死和自噬性死亡的发生适应性免疫攻击炎症和药物暴露的相互作用学说五、病理特点损伤部位：肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞病理特点：复杂多样损伤类型可提示病理生学机制肝细胞弥漫性微泡性脂肪病变提示线粒体受损肝细胞带状坏死提示有毒性代谢产物或血管损伤六、临床分型和表现（一）分型：1、按发病机制2、按病程发展固有型：可预测性剂量相关性潜伏期短个体差异不明显特异质型：不可预测临床常见个体差异大与药物剂量无关临床表现多样化急性：临床多见，发病3个月后仍有42%的病人肝脏生化指标异常，随访1年仍有17%的病人生化指标异常慢性：发生6个月后，血清ALT、AST、ALP、TBiL仍异常或存在门静脉高压或慢性肝损伤影像学和组织学证据3、按受损靶细胞肝细胞损伤型胆汁淤积型混合型肝血管损伤型（少见）诊断标准ALT≥3ULN且R≥5ALP≥2ULN且R≤2ALT≥3ULN，ALP≥2ULN且2R5诊断标准诊断标准若ALT和ALP达不到上述标准，则称为“肝脏生化学”检查异常R＝（ALT实测值/ALTULN）/（ALP实测值/ALPULN）潜伏期差异大、可短至1到数日，长达数月血清ALT、AST、ALP、GGT食欲减退，乏力、厌油淤胆明显的可现全身皮肤黄染、大便颜色变浅少数出现发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节痛等过敏症状严重可出现ALF、亚急性肝衰竭（SALF）（二）临床表现慢性DILI急性DILI慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH样DILI慢性肝内胆汁淤积、胆管消失综合征SOS/VOD及肝脏肿瘤七、实验室、影像、病理检查血常规：多数无异常过敏特异质患者嗜酸性粒细胞增高血清ALT、ALP、GGT、TBiL改变ALTALPGGT对胆汁淤积型/混合型有较高的灵敏度TBiL、白蛋白水平、凝血功能提示肝损伤严重敏感度高，特异性低，有些DILI患者升高不明显排除生长发育期的儿童和骨病患者的非肝源性升高（一）实验室检查提示是否有肝损伤诊断DILI的主要的实验室指标（二）影像学检查•超声：急性患者肝脏超声多无明显改变或仅有轻度肿大。药物性ALF肝脏体积缩小；少数慢性患者可出现肝硬化、脾脏肿大和门静脉内径扩大等影像表现，肝内外胆道通常无明显扩张。•CT：SOS/VOD出现肝肿大，增强的门静脉期可见地图状改变，肝静脉显示不清、腹水等•MRI•逆行胰胆管造影影像学检查对鉴别胆汁淤积型DILI胆道病变或胰管恶性肿瘤等有重要价值（三）DILI新的生物标志物目前临床常用指标为血清ALT、ALP、TBiL以及INR目前发现吡咯-蛋白加合物是诊断土三七引起SOS/VOD的重要生物标志物N-乙酰基-对-苯醌亚胺（NAPQI）和APAP-蛋白加合物是诊断APAP-DILI的特异性标志物近年来发现许多新的相关的血清生物标志物，但是大多对诊断没有特异性，临床应用需要广泛验证（四）病理组织学检查：肝活检能帮助诊断严重程度及预后，但无特异性八、诊断和鉴别诊断（一）诊断：根据病史，停用药物后的恢复情况、再用药的反应、有实验室肝细胞损伤和胆汁淤积的证据全面追溯用药史多种病因叠加的病人，仔细甄别避免不必要的停药考虑肝活检诊断要点经临床和实验室检查仍不能确诊停药，生化指标仍持续上升或肝功能恶化停药1-3个月，生化指标未降至峰值的50%怀疑慢性DILI或其他慢性肝病长期使用导致肝纤维化药物，如甲氨蝶呤诊断流程：血清ALT、ALP及TBiL等指标升高腹水、静脉曲张等门静脉高压的表现或/和性别，年龄用药史：种类、剂量、疗程、以往肝毒性信息等既往病史、饮酒史等症状体征实验室检查、影像检查结果病毒性肝病：HAV、HEV、HBV、HCV、等感染酒精性肝病：饮酒量、频率、年数、AST/ALT比值、GGT等非酒精性脂肪性肝病：BMI、腹部B超、血脂测定自身免疫性肝病：ANA、AMA、SMA、γ-球蛋白、球蛋白、IgG4等胆汁淤积性疾病：腹部超声、CT、MRI、MRCP、ERCP等遗传代谢性肝病：血浆铜蓝蛋白、α1-抗胰蛋白酶等感染：肝脏局部感染、全身感染等血流动力学异常：心功能不全、低血压、休克血管闭塞性疾病：各种非药物因素造成的血管栓塞或静脉炎等药物性肝损伤？计算R值SOS/VOD?PH?BCS?IPH?NRH?肝细胞损伤型胆汁淤积型混合型肝血管损伤型详细采集鉴别诊断RUCAN评分必要时活检2R5肝细胞损伤型胆汁淤积型严重程度分级：5死亡或肝移植4急性肝衰竭（ALF）3症状重：需住院治疗2能够检测到轻度肝功能减退1仅有肝酶升高，大多数患者可适应0患者对暴露药物耐受，亦即无不良反应对DILI严重程度5级水平划分建议1、2级水平据血清肝酶活性及胆红素水平定义3、4、5级水平据患者临床状态进行评估（二）鉴别诊断：各型病毒性肝病酒精性肝病非酒精性脂肪性肝病自身免疫性肝病代谢性/遗传性肝病等九、治疗：1.及时停药和避免再次使用可疑和同类药物2.权衡停药的利弊3.改选合适的药物4.ALF/SALF重症患者必要时考虑肝移植治疗原则：药物治疗：1.N-乙酰半胱氨酸（NAC），适应于重型患者，临床越早应用效果好。2.糖皮质激素-严格掌握适应症3.异甘草酸镁可用于ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI4.轻中度肝细胞损伤型和混合型DILI,炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂；炎症较轻者可试用水飞蓟素胆汁淤积型可选熊去氧胆酸和腺苷蛋氨酸药物性ALF/SALF和失代偿性肝硬化等重症患者，可以考虑肝移植不推荐两种保肝药同时使用不适用于儿童非APAP引起的药物性急性肝衰竭常用保肝药物作用机制还原型谷胱甘肽解毒、抗过氧化物、抗氧自由基N-乙酰半胱氨酸降低胆红素，提高凝血酶原活动度、清除多种自由基多烯磷脂酰胆碱生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复甘草酸制剂主要控制肝脏炎症水飞蓟素类清除活性氧、对抗脂质过氧化、抗炎熊去氧胆酸促进胆汁酸分泌，促进胆石溶解和排出替换／清除内源性有害胆汁酸保护肝细胞及胆管上皮细胞双环醇抗氧化、保护细胞膜、细胞核、线粒体腺苷蛋氨酸转甲基和转硫基和丙氨化作用；常见保肝药的作用机制多数患者及时停药后预后良好，肝损伤严重者预后差急性患者一般预后良好，慢性患者少数患者病情迁移，引起胆管消失和胆汁性淤积性肝硬化预后不良药物性ALF/SALF病死率高预后：十、预防和管理等对药物肝毒性在说明书中给予黑框警示、警告和预防措施上市后严密监测不良反应，在监测和评价过程中引入药物警戒理念遵循临床指南合理用药用药期间定期进行肝脏生物学检验加强用药知情同意管理，使患者对DILI警觉加强安全用药的公众健康教育，特别是要消除对TCM-NM-HP-DS无肝毒性的错误认识。