病理性免疫应答

第五章病理性免疫应答四川中医药高等专科学校微免教研室阳莉2第一节超敏反应3超敏反应（hypersensitivity）指已经致敏的机体再次接受相同抗原刺激后，所引起的以生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的异常的适应性免疫应答。亦称变态反应（allergy）。能引起变态反应的抗原通常称为变应原。4分类Ⅰ型超敏反应(抗体介导)Ⅲ型超敏反应(抗体介导)Ⅳ型超敏反应(细胞介导)Ⅱ型超敏反应(抗体介导)5一、I型超敏反应（速发型）（immediatehypersensitivity）I型超敏反应又称过敏反应，因其发生速度快，也称速发型超敏反应。特点：①反应发生快、消退快；②由IgE抗体介导，无补体参与；③以生理功能紊乱为主，无明显的组织细胞损伤；④具有明显的遗传背景和个体差异。6（一）参与反应的物质1.变应原（allergen):能选择性激活CD4＋Th2细胞与Ｂ细胞，诱导产生特异性IgE抗体应答的物质。7特点与分类:1）吸入性变应原:植物花粉、真菌、螨等;2）食物变应原:牛奶、鸡蛋、鱼、虾等;3）药物及生物制品：青霉素、异种动物血清；4）其它：某些酶类物质、动物皮屑等8常见的几种变应原禾本科花粉豚草花粉长蠕孢子格链孢子DustMite92.IgE及其受体IgE是介导I型变态反应的主要抗体。能产生IgE的浆细胞分布在鼻咽、扁桃体、气管和胃肠道粘膜下固有层。IgE是亲细胞抗体，能通过其FcεR与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的相应受体结合，使细胞进入致敏状态。10IgE结合在具有FcεR的肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面11IgEFc受体有两类：FcεRI：只存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜上，IgE合成后迅速结合上去，使机体进入致敏阶段；FcεRI和CD23：为低亲和力IgE受体，与IgE结合，通过IgE捕获抗原，可以抑制IgE抗体的产生。123.参与细胞1）肥大细胞与嗜碱性粒细胞二者均来自于骨髓的髓样造血干细胞，肥大细胞分布在皮下的疏松结缔组织和呼吸道、消化道和泌尿生殖道的粘膜下层，而嗜碱性粒细胞分布于外周血液中。13肥大细胞和嗜碱性粒细胞的细胞膜上均分布有高亲和力IgE的FcεR，当变应原再次进入机体时，变应原与结合在肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜上的IgE结合，细胞膜不稳定，导致细胞脱颗粒，I型变态反应发生。14肥大细胞的激活静息肥大细胞激活后5分钟激活后60分钟152）嗜酸性粒细胞主要分布在呼吸道、消化道和泌尿生殖道的黏膜上皮下的结缔组织中，仅少量存在于外周循环血中。其活化释放的生物学活性介质参与了I型超敏反应的晚期反应。164.生物学活性介质预先形成储备的介质：1）组胺：释放快，作用快，维持时间短，可扩张毛细血管，使其通透性增加；诱导支气管和肠道平滑肌收缩；刺激外分泌腺分泌，是引起痒感的惟一介质。2）激肽原酶：刺激平滑肌收缩，使支气管痉挛；引起毛细血管扩张，通透性增强；吸引嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等向局部趋化。17新合成的介质：1）白三烯（LTs）：释放及发挥作用缓慢（4-6h），但维持时间长（1-2d），是引起晚期反应的主要介质。其主要作用是使支气管平滑肌强烈而持久地收缩。2）前列腺素D2（PGD2)：刺激支气管平滑肌收缩，使血管扩张和通透性增加。3）血小板活化因子(PAF)：主要参与晚相反应，可聚集和活化血小板使之释放组胺、5-羟色胺等血管活性胺类物质，增强I型超敏反应。4）细胞因子：包括IL-2、IL-3、IL-4、TNF-α等。18（二）发生过程致敏阶段发敏阶段效应阶段191．致敏阶段变应原初次进入机体Ｂ细胞产生特异性IgEIgEFｃ段与肥大细胞、嗜碱粒细胞表面FｃεRⅠ结合机体处于致敏状态202．发敏阶段释放生物活性介质相同变应原再次进入机体与致敏细胞表面两个以上相邻的IgE结合，使FceRI桥联肥大细胞、嗜碱粒细胞脱颗粒213．效应阶段释放的活性介质：*预先储备的介质：组胺、激肽原酶等；*新合成的介质：白三烯、前列腺素、PAF、细胞因子（IL-4、IL-13）等。生物活性介质作用于效应组织和器官：-气管、支气管、胃肠道平滑肌收缩-小血管扩张，毛细血管通透性增强-促进腺体分泌增加22组胺PAFPGD2LTC4TNF、PGD2、PAF、LTC4酶血管扩张、通透性增加支气管收缩肠能动性增强炎症组织重构23变应原特应性机体IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞FcεR结合变应原与细胞表面的IgE特异性结合FcεR桥联脱颗粒外排分泌生物学活性介质预先储备的介质新合成的介质毛细血管扩张、通透性增高、腺体分泌增加、平滑肌痉挛全身性过敏性休克呼吸道过敏性鼻炎、哮喘消化道过敏性胃肠炎皮肤荨麻疹初次产生再次型变态反应发生机制I253.消化道过敏反应（三）常见的I型超敏反应性疾病1.过敏性休克(1)药物过敏性休克;(2)血清过敏性休克；2.呼吸道过敏反应：过敏性鼻炎、支气管哮喘4.皮肤过敏反应26过敏性鼻炎许多器官都会受到变应原的影响27鼻息肉28扁桃体炎29皮肤荨麻疹30湿疹31结膜炎32支气管哮喘引发的肺气肿33（四）Ｉ型超敏反应防治原则1.查明变应原并避免接触2.脱敏治疗与减敏疗法：1）异种免疫血清脱敏疗法：小剂量、短间隔（20-30分钟）、反复多次注射。2）特异性变应原减敏治疗：小剂量、间隔一周左右、多次反复皮下注射3.药物治疗：1）抑制介质释放2）拮抗介质作用3）对症，改善器官功能34Skintestforallergy35二、II型超敏反应(细胞毒型)II型超敏反应是由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与作用下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应361.靶细胞及其表面的抗原靶细胞：正常组织细胞、改变的自身组织细胞和被抗原或抗原表位结合修饰的自身组织细胞靶细胞表面抗原：血细胞表面的同种异型抗原、外源性抗原与正常组织间具有的共同抗原、改变的自身抗原、结合在细胞表面的抗原表位或抗原抗体复合物发生机制372.抗体、补体和效应细胞的作用38靶细胞靶细胞膜表面半抗原抗原刺激IgG或IgM抗原抗体复合物半抗原（抗原）抗体复合物吸附于靶细胞上激活补体(溶细胞)结合吞噬细胞(发挥吞噬作用)结合NK细胞(ADCC作用)靶细胞溶解破裂吸附于再次进入3940（二）临床常见的II型超敏反应性疾病1、输血反应1）ABO血型不符的输血反应2）非溶血性输血反应2、新生儿溶血症1）母胎Rh血型不符——多发生于孕妇为Rh-血型。2）母胎ABO血型不符3、药物过敏性血细胞减少症4、自身免疫性溶血性贫血5、肺出血-肾炎综合征（Goodpasture综合征）6、甲状腺机能亢进（Graves病）4142TypeIIhypersensitivityinducedbyexogenousagents43三、III型超敏反应(免疫复合物型)III型超敏反应：是由中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和血小板、嗜碱性、嗜中性粒细胞参与作用下，引起的以血管周围为主的充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。44（一）中等大小免疫复合物的形成抗原+抗体抗原抗体复合物大分子的免疫复合物易被吞噬细胞清除小分子的免疫复合物不沉淀、易被滤过排出中等大小免疫复合物存在于循环，可能沉淀452.局部解剖和血液动力学因素的作用免疫复合物易于沉积血压较高的毛细血管迂回处肾小球基底膜和关节滑膜3、参与的抗体主要是IgG、IgM和IgA46（二）中等大小可溶性免疫复合物的沉积1.血管活性胺类物质的作用免疫复合物结合血小板FcR组胺类炎性介质激活补体C3a/C5a，C3b使肥大细胞、嗜碱性粒细胞和血小板活化血小板活化血管内皮间隙增大有助于免疫复合物沉积和嵌入47（三）免疫复合物沉积后引起的组织损伤1.补体的作用2.中性粒细胞3.血小板的作用产生过敏毒素，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等介质，吸引中性粒细胞局部中性粒细胞聚集，释放蛋白水解酶等物质，使血管基底膜及周围组织损伤血小板活化，产生5-羟色胺等物质导致局部充血水肿等改变48在III型超敏反应中，抗原抗体复合物激活补体系统，导致中性粒细胞浸润并释放溶酶体酶，是引起炎症反应和组织损伤的主要原因。III型超敏反应的发生机制可溶性抗原机体抗体（IgG、IgM、IgA）中等大小的免疫复合物小分子IC被肾脏滤过大分子IC被吞噬沉积于毛细血管基底膜激活补体（C3aC4aC5a）中性粒细胞肥大细胞和嗜碱性粒细胞血小板释放溶酶体酶释放血管活性胺类凝血系统血管内皮细胞间隙增大，通透性增强水肿局部缺血出血局部或全身免疫复合物病型变态反应发生机制示意图III吞噬IC组织损伤微血栓形成释放血管活性胺类血管通透性增强水肿刺激产生51（二）临床常见的III型超敏反应性疾病1、局部免疫复合物病1）Arthus反应2）人类局部免疫复合物病（类Arthus反应）2、全身免疫复合物病1）血清病2）链球菌感染后肾小球肾炎3）类风湿性关节炎4）系统性红斑狼疮（SLE）52Arthusreaction53Arthus-likereaction54Serumsickness55类风湿性关节炎56系统性红斑狼疮57四、Ⅳ型超敏反应(迟发型)Ⅳ型超敏反应是由效应T细胞与相应抗原作用后，引起的以单个核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应。特点：①发生速度慢（24-72小时后发生），消退也慢②由致敏T细胞介导，无补体和抗体参与③多在变应原进入局部发生④病灶组织出现以单个核细胞浸润为主的炎症反应⑤多数情况下无明显的个体差异（一）发生机制抗原T细胞（CD4+\CD8+)致敏T细胞（CD4+\CD8+)CD4+Th1细胞CD8+CTL细胞直接杀伤靶细胞细胞因子IL-2TNF-βIFN-γ…释放初次刺激再次刺激T细胞增殖分化单核巨噬细胞浸润、活化细胞毒作用局部渗出水肿以单个核细胞浸润为主的炎症反应和组织损伤596061（二）临床常见疾病（1）传染性迟发型超敏反应（2）接触性皮炎62结核菌素试验63接触性皮炎（一）64接触性皮炎（二）65第二节自身免疫性疾病及免疫缺陷病一、自身免疫性疾病（一）自身免疫及自身免疫病的概念自身免疫是指机体免疫系统对自身抗原发生免疫应答，产生低水平的自身抗体或效应淋巴细胞的现象。＊自身免疫不一定引起自身免疫性疾病自身免疫病（AID）是指自身免疫反应达一定强度，引起机体病理改变并出现临床症状的疾病。自身免疫病大多为原发性，少数为继发性。原发性AID与遗传有关，常为终身性疾病；继发性AID多与某些药物、外伤、感染有关，预后较好。66（二）自身免疫病发病机制1、自身抗原的形成隐蔽抗原的释放改变与修饰的自身抗原微生物感染出现共同抗原672、免疫系统和免疫调节异常胸腺功能异常Th1细胞与Th2细胞功能失衡年龄、性别及内分泌因素68二、免疫缺陷病（一）免疫缺陷病的概念•免疫缺陷病（immunodeficiencydisease,IDD）是由免疫系统中任何一个组分的缺失或功能不全而导致的疾病。•IDD根据其发病原因可分为原发性（先天性）免疫缺陷病（PIDD）和继发性（获得性）免疫缺陷病（SIDD）两大类。•根据主要累及的免疫成分不同，可分为体液免疫缺陷、细胞免疫缺陷、联合免疫缺陷、吞噬细胞缺陷和补体缺陷等。69（二）免疫缺陷病的临床特点易感染易发生肿瘤易发生自身免疫病临床表现复杂多样70（三）常见的免疫缺陷病PIDD是指由于免疫系统先天性发育缺陷而导致的免疫功能低下，常有遗传性。根据所累及的免疫细胞或免疫分子的不同，可分为特异性免疫缺陷（如T细胞缺陷、B细胞缺陷、两者联合缺陷等）、非特异性免疫缺陷（如补体缺陷、吞噬细胞缺陷等）。712、继发性免疫缺陷病1）获得性免疫缺陷综合征——AIDS2）继发于其他疾病的免疫缺陷病营养不良恶性肿瘤感染3）医源性免疫缺陷