合理用药中值得关注的

合理用药中值得关注的合肥市第一人民医院药学部教授、主任药师范鲁雁近年来，我国卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部为加强临床用药管理力度，相继颁布：《医疗机构药事管理暂行规定》（2002年1月）《抗菌药物临床应用指导原则》（2004年5月）《处方管理办法》（2007年5月）等法规性文件与指导原则。我国卫生部和国家中医药管理局将合理用药定义为：“安全、有效、经济”。合理用药定义概念1985年，世界卫生组织（WHO）在肯尼亚首都内罗毕召开了合理用药专家会议，将合理用药定义为：“合理用药要求患者接受的药物适合其临床的需要，药物剂量应符合患者的个体的要求，疗程适当，所耗经费对患者和社会均属最低”。WHO和美国卫生管理科学中心（MSH）提出合理用药七项生物学标准：1.药物正确无误2.用药指征适宜3.药物疗效、安全性、使用及价格对病人适宜4.剂量、用法、疗程妥当5.用药对象适宜、无禁忌证、不良反应小6.药品调配及提供给病人的药品信息无误7.病人遵医嘱情况关于氨基糖苷类药物我国目前因药物致聋、致哑约为180万人，7岁以下儿童约为80万人，其中因药物致聋为60%，约为110万人，每年还有2-4万人递增。氨基糖苷类的耳毒性是不可逆的！其任何一类的任一品种均具有肾、耳毒性和神经肌肉阻滞作用并可通过胎盘屏障！对耳蜗的毒性：卡那霉素阿米卡星西索米星庆大霉素妥布霉素对前听的毒性：卡那霉素链霉素西索米星庆大霉素妥布霉素对肾功能的毒性：西索米星庆大霉素奈替米星阿米卡星妥布霉素磷霉素为化学合成的广谱抗生素，对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌都有杀灭作用，与多种抗菌药物具有协同作用（如β-内酰胺类，氨基糖苷类），不良反应少，组织分布广泛，细菌对磷霉素与其它抗菌药物之间较少交叉耐药。需要注意的是：①磷霉素纳主要经肾排出，肾功能不全者和老年患者用药应注意减量。②静脉给药时，4g磷霉素至少溶于250ml液体中，滴速过快易引起静脉炎。③每克磷霉素钠盐含0.32g钠，所以对心功能不全、高血压病及需要控制钠盐摄入量的患者在用本药时需注意。关于糖皮质激素类药品糖皮质激素类药物具有抗炎、抗毒、抗休克及免疫抑制等确切有效的生理活性，在临床被广泛应用，在使用本类药物时，必须严格掌握适应症、剂量、疗程、停药步骤等等。而对于目前在我国的大量乱用是值得关注的，如临床上最常见的短期，少量（特别是多用于高热、炎症，五官科，儿童）多频次的给药应给予重视和规范。氢化可的松：本品可引起变态反应，支气管哮喘病人经鼻内吸入或静脉注射可引起过敏性休克。强的松：本品广泛作为免疫抑制剂使用，其个体差异很大，如某些患者长期服用每日30mg，无任何不良反应，而有报道一些患者每日仅服用7.5mg就有明显症状，每日服用15mg，一周后就出现继发性的肾上腺功能不全症，本品对肾上腺皮质抑制作用是与时间、剂量相关的。地塞米松：本品的抗炎、增高血糖的作用较强，值得注意的是本品易引起精神病复发，尤其对精神不稳定或有精神病倾向的人，诱发比例比其它同类品种高得多。关于安全输液我国医疗机构在给病人治疗中，药疗占有十分重要的地位，激素类、大输液、白蛋白的不合理使用也十分突出，据报道我国住院病人输液使用率大于95%，输液加药率约90%，有的加药品种高达6种以上。这种现象也符合我省特别是基层医疗机构的状况，门诊患者的输液使用率在85%左右，平均加药品种3种以上，住院患者输液率几乎接近百分之百，加药率甚至高达10—12种。不可否定静脉输液是救治患者的重要疗法，而输液反应是输液疗法中最常遇到的严重反应，必须对输液的各个环节严格把关，正确认识，才能保证输液的合理用药。一、优质输液剂的概念即无菌，无致热原，含不溶性微粒尽量少。什么是微粒？偶然混入注射液中的易动的不溶性物质（异物）。毛细血管直径最细处为7μm，红细胞直径为8.4μm，可以变形方式通过。当直径大于7μm的微粒进入循环时，即引起堵塞。Ch.p(2005)J.P(2003)B.P(2005)U.S.P(2007)某药厂实际标准≥2μm无规定无规定无规定无规定100粒/ml≥5μm无规定无规定100粒/ml无规定10粒/ml≥10μm25粒/ml20粒/ml50粒/ml25粒/ml1粒/ml≥25μm3粒/ml2粒/ml——3粒/ml0.1粒/ml各国药典对输液中允许不溶性微粒数的要求微粒进入体内后的栓塞部位首先随静脉血回流栓塞于肺毛细血管床（由腔静脉、右心房、右心室、肺动脉进入肺循环，由吞噬细胞（直径20μm）包绕，栓塞于肺微循环）。进入体循环的微粒可以栓塞于心、肾、脑及全身的血管床，由于吞噬细胞数量的局限性，游离状态的微粒经微循环中间微动脉进入体循环，引起不同部位组织的血管栓塞或肉芽肿。导致的损害：肺微循环栓塞或肉芽肿；脑栓塞；冠脉栓塞，可引起心绞痛甚至心肌梗塞；肾动脉栓塞，肾组织缺血，肾性高血压；其他，如结石等。微粒问题已经引起普遍关注1966年，在美国召开的安全大输液会议上公开提出输液剂的微粒问题，各个国家已认识到不溶性微粒对人体的严重危害，建立了严格的控制和监测标准。二、输液中的不溶性微粒三、输液中药物联用致致热原累加，微粒倍增目前我国药品标准对大输液有明确规定，而对小针剂无要求！输液中的联合用药就可以改变原本符合质量要求的输液本身的性质。有报道：5%葡萄糖注射液500ml+甲哨唑0.5g+庆大霉素16万U静滴，连续8例出现热原反应。对残液分析，细菌内毒素阳性，但分别取这几种注射液做热原和细菌内毒素检查均符合规定。而后又在无菌条件下，将以上药物重新混合配伍后其热原和细菌内毒素检查均不合格，说明在合格产品中由于联合用药造成了内毒素的迭加超过了人体的发热阈值而发生了热原反应。临床上大多将输液做为药物载体，而随着配伍药物的增多，微粒数也大大增加。近几年来大量涌现的中草药针剂，成分复杂，有些成分如色素、鞣质、淀粉、蛋白质等多以胶态形式存在于药液中，与输液配伍后发生氧化、聚合；而一些生物碱、皂苷配伍后由于PH值改变可折出大量微粒。有报道称：刺五加注射液，参麦注射液，曲克芦丁注射液，复方丹参注射液等与大输液配伍后微粒明显增加。有人将28个厂家生产的在有效期内的合格产品青霉素、氨苄西林、哌拉西林、头孢唑啉、头孢噻肟、头孢曲松等62种注射用粉针剂溶配于100ml0.9％N.S注射液中，微粒检查结果：直径25μm占25.18％、10μm和5μm分别占90.3％和98.4％，而且不同厂家、批号之间的差距都很大。另外，合理使用输液还要考虑到滴速、操作方法、药物因素、配液环境等诸多综合因素，所以原则上我们应该遵循的基本用药途径：口服—局部（外用）—肌注—静注。关于药品说明书《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理实施条例》《药品说明书和标签管理规定》（2006年6月1日执行）等相关法律法规赋予了药品说明书所具有的和必须遵循的法律地位：“药品说明书应当包含通用名称、适应症或功能主治、规格、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、贮藏……有关药品安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息。用以指导安全、合理使用药品。药品说明书的具体格式、内容和书写要求由国家食品药品监督管理局制定并发布。在我国“药品说明书之外的用法”尚无明确立法。一旦出现医疗事故，责任判定以说明书为准，药剂师审查处方也以说明书为准，超出说明书用药的医疗行为将面临法律方面的重大压力和责任。注射用美洛西林钠舒巴坦2.5g加入0.9%氯化钠注射液100ml中静脉滴注，输注完毕后更换盐酸氨溴索氯化钠注射液床前观察5分钟未发现异常。15分钟后患者家属发现输液皮条过滤器上下端均有絮状沉淀。说明书表述：注射用美洛西林钠舒巴坦必须避免与酸碱性较强的药物配伍使用。盐酸氨溴索氯化钠注射液不宜与碱性溶液混合，在pH6.3的溶液中，可能导致氨溴索游离碱沉淀。（经测试该溶液pH≤5.5）灯盏花素20mg加入5%GS250ml时，在药液中发现小颗粒状沉淀，经测试该批次5%GS250ml的pH4。注射用灯盏花素说明书中药物相互作用有：本品与pH值偏低的溶液使用时，可使有效成分析出，故不得与pH低于4.2的输液或药物合用。注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（舒普深）说明书表述：对青霉素或头孢菌素类抗生素过敏者禁用。“药品说明书之外的用法”是指不在说明书内的用法，包括给药剂量、适应人群、适应症或给药途径等与药品说明书中的用法不同。以环孢素A为例，1997年的说明书用法为预防肾、肝、心脏的同种移植后排斥反应。说明书之外用法是预防胰腺、骨髓、心-肺联合移植后排斥反应，银屑病，类风湿性关节炎，Crohn’s病（胃肠道慢性炎性肉芽肿性）等。到了2003年，说明书的用法被修改为预防肾、肝、心脏的同种移植后排斥反应，银屑病，类风湿性关节炎。说明书之外的用法则包括预防胰腺、骨髓、心-肺联合移植后排斥反应，Crohn’s病等。甲氨蝶呤是风湿免疫科治疗类风湿关节炎必须的常规用药，但此药的中文说明书至今未记载该适应症，临床上医患双方为此感到困惑。葡萄糖酸依诺沙星注射液中加入地塞米松5mg，在输液皮条内出现白色絮状物，而说明书中没有记载，经文献检索：应属于配伍禁忌。患者签署知情同意书？1982年4月，FDA表明对“药品说明书之外的用法”立场：“对于上市后药品，医生的治疗方案、适应人群可以不在药品说明书之内。在某些情况下，医学文献报道的说明书之外的用法是合理的。”FDA明确表示“不强迫医生必须完全遵守官方批准的药品说明书用法”，药品说明书用法往往滞后于科学知识和文献，若“药品说明书之外的用法”是根据合理的科学理论、专家意见或临床对照试验获得的，是为了患者的利益，没有欺骗行为，那么，“药品说明书之外的用法”是合理的。关于药品不良反应《药品管理法》第71条明确规定：“国家实行药品不良反应报告制度”标志着我国的ADR监测工作正式步入了法制化的轨道。2004年3月由卫生部和国家食品药品监督管理局联合下发了第7号令《药品不良反应报告和监测管理办法》，其附则里对相关内容的定义是：药品不良反应：是指合格药品在正常用法用量下出现与用药目的无关的或意外的有害反应。药品不良反应报告和监测：是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制过程。新的药品不良反应：是指药品说明书中未记载的不良反应。严重药品不良反应/事件是指有下列情形之一者：①引起死亡；②致畸、致癌或出生缺陷；③对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；④对器官功能产生永久损伤；⑤致住院或住院时间延长；药品不良反应报告的内容和统计资料是加强药品监测管理，指导合理用药的依据，不作为医疗事故、医疗诉讼和处理药品质量的依据。据国家药品不良反应监测中心统计，我国从2004-2008五年间药品不良反应报表数为1761654例，严重不良反应为2.8%。病例一:患者蒯某某，男，1933年出生，系“低热、关节痛”在某省级医院就诊，经查类风湿因子(RF)阳性、c反应蛋白(CRP)升高，确诊为类风湿性关节炎，入院经相关治疗后出院。出院医嘱交待自2005年4月14日起在家中口服甲氨喋呤2.5mg/次一周四次，而患者自行按2.5mg/次一天一次服用，至2005年5月6日共服用22天，出现了多发性口腔溃疡伴纳差、乏力，停用甲氨喋呤。5月13日因“口腔溃烂、不能进食一周”来我院内分泌科就诊，查白细胞(WBC)和血小板(BPC)呈进行性下降，考虑为药物性骨髓抑制，立即收住院。5月19日检：WBC1.2×109/L、中性粒细胞百分率2.8％、BPC6×109/L，给予洁欣150μg至300μg、粒细胞集落刺激因子类药物特尔立150μg皮下注射，并输注新鲜血小板1单位。同时给予口腔护理、补液、抗感染等对症处理，患者白细胞逐渐回升，5月24日检WBC46.82×109/L，BPC66×109/L，遂停所有医嘱，准予出院，28日门诊复查，情况良好。该病例国家中心的评价为“很可能”病例二:患者路某某，女，1960年出生，因服用苯巴比妥药物2005年5月19日引起皮疹和药物热，给予抗过敏治疗后好转，但有反