血液透析中抗凝剂的临床应用

血液透析中抗凝剂的临床应用湛江中心人民医院肾内科曾蕾凝血的生理过程血液透析中理想的抗凝剂肝素抗凝低分子量肝素抗凝枸橼酸抗凝结语凝血瀑布内源性通路外源性通路VII因子激活X因子激活凝血酶原转化为凝血酶凝血酶原凝血酶磷脂纤维蛋白原的转化凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白肽A和B血液净化抗凝的目标维持透析器和血路的有效性减少透析膜和管道对机体凝血系统的激活作用减少全身出血的危险性理想抗凝剂需要用量小不影响或改善血滤器膜的生物相容性抗血栓作用强而抗凝作用弱，出血危险性低药物作用时间短，抗凝作用主要局限在滤器内监测方法简单、方便，适合床边监测过度抗凝时有拮抗剂中和长期使用无严重副作用血液净化治疗的抗凝技术全身性抗凝肝素低分子量肝素前列腺素OrgaranHirudin局部抗凝肝素枸橼酸溶液无抗凝剂血液净化治疗肝素抗凝技术最常用的血液透析抗凝剂，适用于无出血倾向近期无活动性出血凝血功能正常、血小板计数正常肝功能良好与抗凝血酶III(AT-III)结合，使之构型改变，活性增强，从而灭活凝血酶，因子Xa、IXa、XIIa及缓激肽释放酶活性的70%半衰期为30～60分钟，个体差异较大，3~4小时后凝血可恢复正常抗凝血酶灭活Xa因子抗凝血酶灭活Xa因子肝素抗凝技术全身肝素化透析前10min给予首剂2000u持续追加，剂量530u/kg/h，透析结束前30min停止输入一般根据全血部分凝血活酶时间(WBPTT)调整剂量，要求WBPTT较基础值延长50%100%肝素抗凝技术边缘肝素化心包炎或低出血危险首剂500~1000u，维持剂量200~100u/hWBPTT延长不超过基础值的140%体外肝素化围手术期、轻度出血、心包炎透析器前输入肝素，剂量5~50u/kg/h滤器后输入鱼精蛋白拮抗(1.0~1.5)肝素抗凝技术的监测全身肝素化的监测全血部分凝血活酶时间(WBPTT)：延长1倍左右活化部分凝血活酶时间(APTT)：延长80~120%体外肝素化的监测体外循环凝血时间延长30min，APTT、WBPTT延长50~80%体内凝血时间：不延长边缘肝素化APTT、WBPTT延长40%肝素抗凝技术优点抗凝确切简便、便宜，易于监测，护士熟悉鱼精蛋白可拮抗(1:1~1.5)半衰期短肝素抗凝技术肝素抗凝技术的缺点抗凝作用强，过量容易导致出血加重需严密监测凝血指标肝素相关性血小板减少症骨质疏松对脂肪代谢有一定的影响肝素相关性血小板减少I型发生在使用肝素1~3d血小板计数轻度下降,但一般不低于10×109/L与免疫无关,无需特殊处理,继续用药血小板计数回升较少发生血栓性栓塞II型肝素治疗后的7~14天发生不明原因的血小板减少症II型:为免疫介导型可发生血栓性栓塞AnnuRevMed,1999,50:129-147肝素相关性血小板减少确诊用肝素前,血小板计数正常(120×109/L)使用肝素后血小板进行性下降，60~100×109/L或较应用前下降≥50%血小板计数较应用肝素前下降≥30%,并伴有急性血栓形成抗肝素抗体阳性停用肝素后血小板计数恢复正常排除其它引起血小板减少的原因AnnuRevMed,1999,50:129-147肝素相关性血小板减少抗血栓治疗华法令LMWH类肝素：达那肝素钠等重组水蛭素蛇毒制剂Argatroban(阿加曲班)起初以20mg/h持续静脉滴注阿司匹林必须使用抗凝剂时，也可采用上述抗凝剂替代抗凝剂对维持性血液透析病人脂质代谢的影响新医学,2005,36(11):658低分子量肝素抗凝适应症轻度出血倾向轻度凝血功能或肝功能障碍围手术期优点：减少出血，对血脂影响小缺点：安全性、有效性未定，不易监测，鱼精蛋白拮抗差，半衰期长，仍有出血危险，价格昂贵拮抗Xa因子活性低分子肝素抗Xa:IIa比值低分子量肝素抗凝使用方法4h透析可给予单剂量5000u，首剂给予2000~4000u，维持剂量750u/hLMWH抗凝的监测——血浆抗Xa因子活性无出血，宜控制在0.4~05U/ml有出血倾向，0.2~0.3U/mlLMWH抗凝仍有出血危险，可给予鱼精蛋白中和不同LMWH产品需要的鱼精蛋白量不同：速避林10mg需要6mg的鱼精蛋白低分子量肝素抗凝影响LMWH抗Xa因子活性的因素LMWH的分子量LMWH的结构分子量与抗凝活性抗凝活性(u/ml)糖单位数分子量抗Xa抗IIa82,4001.30无123,6002.58无164,8001.60无185,4000.950.51247,2001.301.21只有分子量18个糖单位（5,400道尔顿）的链才能与ATIII和凝血酶结合，发挥抗IIa作用。ATIII518糖单位50-75%LMWHXa5较少抑制凝血酶(IIa)抑制Xa18糖单位25-50%LMWHATIIIXaLMWH抑制凝血酶(IIa)抑制XaLMWH5N13ATIIIIIaHATIIIIIaHN135分子量与抗凝活性LinhardtRJ,GunayNS.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):5-16Lanecontent:(a)猪肠粘膜肝素Porcineintestinalheparin(b)GPC*法制备的LMWHLMWHpreparedbyGPC*sizefractionation(c)那屈肝素钙Nadroparincalcium(d)达肝素钠Dalteparinsodium(e)依诺肝素钠Enoxaparinsodium(f)亭扎肝素钠Tinzaparinsodium*gelpermeationchromatographyabcdef不同的解聚方法，产生了完全不同的产品LMWH是一类物质，不是一种物质J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadtetal.BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins.AnnN.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353Nadroparin那屈肝素Enoxaparin依诺肝素克赛Dalteparin达肝素Tinzaparin亭扎肝素Heparin(PM)普通肝素%片段7500道尔顿%片段介于2500&7500道尔顿之间%片段2500道尔顿由不同生产工艺得到的低分子肝素相差甚远如同普通肝素和任何低分子肝素间存在差异一样R.J.Linhardt,D.Loganathan,A.Al-HakimetalOligosaccharidemappingofLowMolecularWeightHeparins:Structureandactivitydifferences.J.Med.Chem;1990;33;1639-1645平均分子量不同，分子量分布也不同产品(通用名，商品名)平均分子量（道尔顿）梯度法Dalteparin达肝素6100Enoxaparin依诺肝素－克赛4170Nadroparin那屈肝素4470Tinzaparin亭扎肝素6100欧洲药典显示低分子肝素依诺肝素的抗Xa/IIa比值最高：4.11.EuropeanPharmacopeiaCommission(March1994)2.KnollPharma3.HirshJ,etal.Chest1998;114:489S-510SAnti-Xaactivitywasmeasuredusinganamidolyticassay(chromogenicsubstrateS-2222).Anti-IIaactivitywasmeasuredusingactivatedpartialthromboplastintime4Anti-XaAnti-Iia比率(IU/mg干质)(IU/mg干质)Enoxaparin1依诺肝素102.824.94.1Nadroparin1那屈肝素103.629.93.5Reviparin2瑞肝素127363.5Dalteparin1达肝素167.264.22.4Certoparin1舍托肝素106.444.72.4Tinzaparin1亭扎肝素99.653.71.9UFH3普通肝素1931931.0CollignonetalThrombHaemost1995;73(4):630-40ErikssonetalThrombHaemost1995;73(3):398-401相应剂量下的血浆抗Xa活性，克赛最强从凝血级联反应上游即强烈抑制凝血反应依诺肝素(克赛)1000IU那屈肝素1000IU达肝素1000IU00.20.40.60.81.21.41.6TinzaparinAUC(IU/ml)1000IU1.0Anti-Xa各种低分子肝素按照建议预防DVT剂量皮下注射给药:达肝素2,500IUanti-Xa,那屈肝素3,075IUanti-Xa,依诺肝素2,000IUanti-Xa，而且数据被标准化至1000IUanti-Xa无抗凝剂血液净化治疗适应症出血倾向凝血功能或肝功能障碍活动性出血手术前后优点：无出血危险缺点：滤器凝血，治疗无法继续枸橼酸抗凝原理枸橼酸可以络合血液中的离子钙，使血离子钙浓度降低，起到抗凝作用枸橼酸的抗凝有效浓度在0.5~1.5mmol/L，2mmol/L(4~6)才能保证足够的抗凝效果维持滤器中血液的WBPTT或APTT延长80％，试管法凝血时间20~30min体内血液的WBPTT或APTT不延长，试管法凝血时间不延长维持滤器后离子钙浓度0.25~0.35mmol/L(1.0~1.4mg/dL)体内血液离子钙浓度1.0~1.3mmol/L(4.0~5.3mg/dL)枸橼酸抗凝适应症出血倾向凝血功能肝功能障碍活动性出血手术前后心包炎血小板减少(50109/L)优点–无出血危险–不影响体内凝血过程枸橼酸抗凝缺点监测繁杂护士不熟悉副作用：低血钙，低血压、碱中毒价格昂贵需监测血钙、血碳酸氢根浓度，调整方案Scanningelectronmicrographsoftheinnersurfaceofapolysulfonehollowfiberdialyzermembraneusingsodiumcitrateasanticoagulantduringhemodialysistherapy.Onlyafewsinglecellsadheringtotheinnersurfacewereobserved.Nothrombusformationwasseen.Similarobservationsweremadeinthedialyzersobtainedfromtheotherfourpatients.Scanningelectronmicrographsoftheinnersurfaceofapolysulfonehollowfiberdialyzermembraneusingheparinasanticoagulantduringhemodialysistherapy.(A)Overviewshowingadensefibrinnetworkwithlargeamountsofaggregatederythrocytes.(B)Pseudomembraneousformation(magnificationoflowerframeinpanelA)ofaggregatederythrocytes.(C)Magnificationofaggregatederythrocytes(magnificationofupperframeinpanelA).Similarobservationsweremadeinthedialyzersobtainedfromtheotherpatients.Scanningel