先心病相关肺动脉高压

仅供医学专业人士阅读仅供医学专业人士阅读肺动脉高压是先天性心脏病重要而且常见的并发症PAH-CHD的发病率高•大体发病率为1.6-12.5例/百万•儿童PAH-CHD发病率可达2.2例/百万•5%-10%的成人CHD患者会并发PAH艾森曼格综合征在PAH-CHD患者中占比高•4%-10%的CHD患者会发展成为艾森曼格综合征•未修复缺损的CHD患者，艾森曼格综合征发生率可增高至30%艾森曼格综合征示意图1.葛辉敏,等.基层医学论坛,2008(1):20-22.2.GalieN,etal.Drugs,2008,68(8):1049-1066.3.vanLoonRLE,etal.Circulation,2011,124(16):1755-1764.4.GuptaV,etal.Heartfailureclinics,2012,8(3):427-445.图片引自BricknerME,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2000,342(4):334-342.仅供医学专业人士阅读肺高压的最新分类1.肺动脉高压(PAH)1.1特发性PAH1.2遗传性PAH1.2.1BMPR21.2.2ALK-1,ENG,SMAD9,CAV1,KCNK31.2.3Unknown1.3药物和毒物诱导1.4相关因素1.4.1结缔组织病1.4.2HIV感染1.4.3门静脉高压1.4.4先天性心脏病1.4.5血吸虫病1’.肺静脉闭塞病和/或肺毛细血管瘤1”.新生儿持续性肺高压(PPHN)2.左心疾病相关PH2.1左心室收缩功能障碍2.2左心室舒张功能障碍2.3瓣膜疾病2.4先天性/获得性左心流入道/流出道阻塞和先天性心肌病3.肺部疾病和/或缺氧相关PH3.1慢性阻塞性肺疾病3.2间质性肺疾病3.3其他混合性限制性和阻塞性肺疾病3.4睡眠呼吸障碍3.5肺泡低通气障碍3.6高原环境下慢性缺氧3.7发育不良性肺疾病4.慢性血栓栓塞性PH(CTEPH)5.病因未明多因素所致PH5.1血液疾病5.2系统性疾病5.3代谢性疾病5.4其它疾病5.SimonneauG,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62:D34-D41.仅供医学专业人士阅读PAH-CHD可进一步分为四类5.SimonneauG,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62:D34-D41.仅供医学专业人士阅读PAH-CHD发病机制与疾病进程•扩张肺血管的物质减少（一氧化氮，前列环素）•缩血管物质增多（内皮素-1，血栓素A2）•肺血管平滑肌肥厚•肺血管丛状改变•内膜纤维化、血管闭塞6.中华医学会小儿外科学分会心胸外科学组,中华小儿外科杂志,2011,(32)4:1-13.仅供医学专业人士阅读中国PAH-CHD患者比例高登记研究提示：中国所有1类PAH中，PAH-CHD比例最高0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%IPAHPAH-CTDPAH-CHDPoPHHIV-PAHFPAHDrug-PAH7.JiangX,etal.Currenthypertensionreports,2013,15(6):638-649.8.SimonneauG,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62:D51-D59.仅供医学专业人士阅读合并PH的CHD患者出现并发症及死亡风险高合并PH的CHD患者的全因死亡风险是不合并PH的CHD患者的2倍余合并PH的CHD患者出现并发症的风险是不合并PH的CHD患者的3倍余01234全因死亡PHVSnon-PH出现并发症PHVSnon-PHOR比2.69(2.41,2.99)P0.0013.01(2.80,3.22)P0.0019.LoweBS,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2011,58(5):538-546.仅供医学专业人士阅读合并PH的CHD患者的预后差各年龄段合并PH的CHD患者的累计生存率均低于不合并PH的CHD患者9.LoweBS,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2011,58(5):538-546.0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%02468101214累积生存率(%)18-39周岁患者0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%0246810121440-64周岁患者不合并PH的CHD合并PH的CHD时间（年）仅供医学专业人士阅读是是症状，体征，提示肺高压的病史考虑最常见的肺高压病因（如左心疾病，肺病）超声心动图符合肺高压表现?不太可能是PH病史，体征，风险因素，ECG，X光，肺功能检查（包括DLCO），考虑行血气分析，HR-CT考虑其他原因或复查确诊心脏或肺部疾病?没有严重PH/RV功能障碍的征象有严重PH/RV功能障碍的征象V/Q闪烁扫描不符合（unmatched）灌注缺损?治疗潜在疾病转诊给肺高压专家／中心可能是CTEPHCT血管造影，RHC加PA(PEA专家／中心)RHCmPAP≥25mmHg,PAWP≤15mmHg,PVR3Woodunits可能是PAH特殊诊断学检查考虑其他原因是否否是否是否注：CTEPH:慢性血栓栓塞性肺高压;DLCO:一氧化碳弥散量;ECG:心电图;HR-CT:高分辨率CT;mPAP:平均肺动脉压;PA:肺动脉造影;PAWP:肺动脉楔压;PEA:肺动脉内膜切除术;PVR:肺血管阻力;RHC:右心导管;RV:右心室;V/Q:通气/灌注比10.HoeperMM,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62(25_S):D42-D50.肺动脉高压的诊断流程仅供医学专业人士阅读肺动脉高压的循证治疗原则11.GalièN,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62(25_S):D60-D72.注：APAH:疾病相关的PAH;CCB:钙通道阻滞剂;FC:功能分级;IPAH:特发性PAH仅供医学专业人士阅读目前批准的PAH靶向治疗药物ⅠA或B安立生坦、波生坦马昔腾坦†‡Riociguat†西地那非他达拉非安立生坦、波生坦依前列醇静注伊洛前列素吸入剂马昔腾坦†‡Riociguat†西地那非、他达拉非曲罗尼尔皮下/吸入剂†依前列醇静注ⅡaC伊洛前列素静注†曲罗尼尔静注安立生坦、波生坦伊洛前列素吸入剂/静注†马昔腾坦†‡Riociguat†西地那非、他达拉非曲罗尼尔皮下/静注/吸入剂†ⅡbB贝前列素†C初始联合治疗初始联合治疗注：蓝色:以患病率和死亡率作为主要终点的随机对照研究，或全因死亡率降低(预先定义的终点)*证据级别基于研究中绝大多数患者的功能分级(WHOFC)†中国尚未批准，仅有少数地区批准：FDA批准（马西腾坦，Riociguat，曲罗尼尔吸入剂）;新西兰批准（伊洛前列素静注）;日本和韩国（贝前列素）‡获得EMA的CHMP审批的正面意见11.GalièN,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62(25_S):D60-D72.仅供医学专业人士阅读肺动脉高压的联合治疗及外科干预11.GalièN,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62(25_S):D60-D72.ERAs前列腺素类PDE-5i或sGCS注：BAS:球囊房间隔造口术;ERA:内皮素受体拮抗剂;PDE-5i:磷酸二酯酶-5抑制剂;sGCS:可溶性鸟苷酸环化酶激动剂仅供医学专业人士阅读肺动脉高压的理想治疗目标功能分级Ⅰ或Ⅱ级心超/心脏MR右室大小和功能正常/接近正常血液动力学右室功能正常化(右房压力8mmHg和心脏指数2.5-3.0L/min/m2)6分钟步行距离380-440m;对于较年轻的病人可能还不够积极心肺运动功能峰值O215mL/min/kg和CO2通气当量45L/min/L/minBNP正常12.McLaughlinVV,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62(25_S):D73-D81.仅供医学专业人士阅读临床常用三类PAH靶向药物的作用机制内皮素途径一氧化氮途径前列环素途径血管舒张和抗增殖血管舒张和抗增殖血管舒张和抗增殖平滑肌细胞血管腔内皮细胞内皮素受体A内皮素受体B内皮素-1一氧化氮前列环素(前列腺素I2)前内皮素原内皮素原前列腺素I2花生四烯酸L-精氨酸L-瓜氨酸5-磷酸二酯酶cGMP5-磷酸二酯酶抑制剂外源性一氧化氮前列环素衍生物cAMP13.Humbert,etal.NewEnglJMed,2004,351:1425–1436.仅供医学专业人士阅读指南确立内皮素受体拮抗剂在PAH-CHD治疗中的重要地位其他的内皮素受体拮抗剂，5-磷酸二酯酶抑制剂，前列环素类药物可考虑用于治疗艾森曼格综合征ⅡaC在没有明显咯血征象时，伴肺动脉血栓或有心衰征兆的患者应考虑口服抗凝药物ⅡaC如果患者吸氧后，动脉氧饱和度和症状持续改善，应考虑吸氧支持治疗ⅡaC如果患者出现高黏血症，血细胞压积65%，应考虑等容液体置换血液ⅡaC艾森曼格综合征患者应考虑联合治疗ⅡbCCCBs不建议应用于艾森曼格综合征患者ⅢC14.GalièN,etal.EurHeartJ,2009,30:2493-537.仅供医学专业人士阅读全可利®双重阻断内皮素受体ETA和ETB全面抑制内皮素的有害作用全可利®双重阻断内皮素受体ETA和ETB，内皮素作用完全阻断ETET作用完全被阻断ET单一受体拮抗剂未完全阻断ET作用：血管收缩，增生，肥大平滑肌细胞平滑肌细胞15.JasminJ-F,etal.Circulation,2001,103:314-318.仅供医学专业人士阅读全可利®治疗显著改善PAH患者运动能力全可利®治疗后，PAH患者的6分钟步行距离(6MWD)显著改善77-15-20020406080100波生坦组基线360m(n=21)安慰剂组基线355m(n=11)6MWD变化(m)研究351患者20周后6MWD较基线变化P=0.00974627-8-15-551525354555波生坦250mg组基线333m(n=70)波生坦125mg组基线326m(n=74)安慰剂组基线344m(n=69)6MWD变化(m)BREATHE-1研究患者16周后6MWD较基线变化16.ChannickRN,etal.Lancet,2001;358:1119-1123.17.RubinLJ,etal.NEnglJMed,2002;346:896-903.P＜0.001P＜0.001仅供医学专业人士阅读全可利®治疗降低WHOFC分级恶化风险全可利®治疗后，PAH患者的WHOFC分级较安慰剂治疗能获得更多改善，更少恶化17.RubinLJ,etal.NEnglJMed,2002;346:896-903.18.GalièN,etal.Lancet,2001;371:2093-2100.42%30%0%10%20%30%40%50%波生坦组(n=144)安慰剂组(n=69)患者比例(%)BREATHE-1研究16周后患者WHOFC分级改善比例3.4%13.2%0.0%10.0%20.0%波生坦组(n=93)安慰剂组(n=92)EARLY研究6月后患者WHOFC分级恶化比例P=0.0285仅供医学专业人士阅读全可利®治疗显著延迟临床恶化全可利®治疗后，显著延长PAH患者的至临床恶化时间16.ChannickRN,etal.Lancet,2001;358:1119-1123.17.RubinLJ,etal