含扑热息痛高分子药物的合成与表征

______________________________________________________E-mail:[e-mail].河北省自然科学基金基地专项资助项目（08B034），河北科技大学杰出引进人才资助项目。含扑热息痛高分子药物的合成与表征刘磊a王琳a杨亮b姚军*，a（a河北科技大学化学与制药工程学院河北石家庄050018；b河北医科大学第二医院神经外一科河北石家庄050000）SynthesisandCharacterizationofMacromolecularProdrugsCarryingParacetamolGroupLIU,LeiaWANG,LinaYANG,LiangbYAO,Jun*，aSOCl2OHO60℃ClO碱OOHNOParacetamolOOHNO引发剂OOHNOnAkindofpolymerdrugwithparacetamolsidegroupwassynthesized.摘要：用扑热息痛为模型药物，以聚甲基丙烯酸为高分子药物载体，通过酯键将药物和高分子载体连接起来，得到侧链含扑热息痛的聚甲基丙烯酸。用IR、1HNMR谱对其结构进行了表征。确定了该高分子载体药物的最佳合成工艺。水相中以碳酸钠为催化剂，通过酰氯来制备甲基丙烯酸-扑热息痛单体，最佳反应条件为：冰盐浴下，原料物质的量配比为n扑热息痛∶n甲基丙烯酸∶n碳酸钠=1∶1.5∶1.5，避光反应时间2.5h。在聚合反应中，使用偶氮二异丁腈为引发剂，反应转化率可达80%左右。关键词：高分子药物；扑热息痛；合成；甲基丙烯酸SynthesisandCharacterizationofMacromolecularProdrugsCarryingParacetamolGroupLIU,LeiaWANG,LinaYANG,LiangbYAO,Jun*，a（aCollegeofChemicalandPharmaceuticalEngineering,HebeiUniversityofScienceandTechnology,HebeiShijiazhuang050018）（bDepartmentofNeurosurgery,TheSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,HebeiShijiazhuang050000）AbstractAkindofpolymerdrug,usingparacetamolasmodeldrug,polymethacrylateaspolymerdrugcarrier,wassynthesized.Thedrugwascovalentlylinkedwithpolymethacrylatebyesterbond.ThecopolymerswerecharacterizedbyIRand1HNMRspectroscopy.Thebestsynthesistechnologywasachieved.Monomerofmethacrylicacid(MAA)–paracetamolwassynthesizedinwaterphase,cryoselbath,usingsodiumcarbonateascatalyst,nparacetamol∶nMAA∶nsodiumcarbonate=1∶1.5∶1.5.Thereactionwascarriedoutfor2.5hinthedarktoachivethemonomer.Thepolymethacrylatewaspolymerizedusing2,2′-azo-bisisobutyronitrileasinitiatorwithayieldof80%.Keywordsmacromolecularprodrugs;paracetamol;synthesis;methacrylicacid近一百年来，人们通过有机合成的方法获得了大量的小分子药物，极大的推动了医疗事业的发展。但由于小分子药物在生物体内新陈代谢速度较快，半衰期短，因此在发病期间需要频繁给药。同时，小分子药物对进入人体指定部位缺乏选择性，也使给药量增大，副作用增大。如扑热息痛是最常用的解热镇痛药物，但是生物半衰期较短(t1/2=2.0h～3.0h),长期应用会造成胃粘膜损害、肾功能不全等不良反应。因此，近年来,对药物控制释放高分子材料和高分子载体药物的研究引起了人们的极大兴趣[1-4]。利用高分子合成技术制备生物相容性的高分子材料及化学键合式高分子前体药物不但可以使药物长效化、稳定化，减少药物的毒性和副作用，而且可以实现药物的缓控释，甚至靶向给药。丙烯酸及甲基丙烯酸类化合物由于含有可反应的基团且易于和各种单体共聚，因而常被用于此类合成[5-8]。本文先将扑热息痛与甲基丙烯酸连接生成甲基丙烯酸-扑热息痛功能性单体以保证足够的载药量，再进行聚合，得到侧链含扑热息痛的聚甲基丙烯酸（图1），期望通过酯键的水解达到药物缓释的目的。我们采用酰氯酯化法合成甲基丙烯酸-扑热息痛功能性单体，考察了氯化亚砜用量、酯化过程中碱的种类、水相酯化过程中酰氯用量、水相酯化过程中反应温度等因素对功能性单体产率的影响。在聚合反应中，通过考察过硫酸钾和偶氮二异丁腈两种引发剂对聚合过程的影响，确定了合适的引发剂。OOHNOn1图1聚甲基丙烯酸-扑热息痛高分子药物Scheme1Polymerdrugwithparacetamolsidegroup1实验部分1.1仪器与试剂BIO-RADFTS-135红外光谱仪(美国BIO-RAD公司)；UV-2501型紫外分光光度计(日本岛津)；AVANCE500MHz核磁共振波谱仪(瑞士布鲁克公司)。扑热息痛（原料药C.P.，直接使用）；甲基丙烯酸(分析纯，天津市博迪化工有限公司)；对苯二酚(分析纯，北京化学试剂公司)；氯化亚砜(分析纯，天津市博迪化工有限公司)；无水碳酸钠(分析纯，北京化学试剂公司)；偶氮二异丁腈（(AIBN),分析纯，经甲醇重结晶，北京化学试剂公司）；四氢呋喃(THF)经钠丝回流后蒸出；氯仿经无水氯化钙干燥后蒸出。1.2实验过程1.2.1甲基丙烯酸-扑热息痛单体的合成无水条件下，甲基丙烯酸(13.4g,155mmol)、少量对苯二酚加入反应瓶中，用冰水浴冷却到0℃左右，向其中加入氯化亚砜(22.18g,186mmol)，反应15min后，油浴慢慢升温到60℃左右，回流7h。蒸馏收集96℃～101℃馏分，得甲基丙烯酰氯16.14g，产率64%。将扑热息痛(0.5g,3.3mmol)、无水碳酸钠(0.52g,4.95mmol)溶于20mL去离子水中，机械搅拌，冰盐浴下缓慢滴加第一步制得的甲基丙烯酰氯(0.52g,4.95mmol)，常温搅拌2h。反应结束后，过滤得白色滤饼，用氯仿溶解滤饼，依次用5%碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，干燥后，得白色甲基丙烯酸-扑热息痛单体1.08g，产率93%。反应方程式如图2所示。SOCl2OHO60℃ClO碱OOHNOParacetamol234图2酰氯法合成甲基丙烯酸-扑热息痛单体Scheme2SynthesisofmonomerofMAA–paracetamol1..2.2聚(甲基丙烯酸-扑热息痛)的合成OOHNO引发剂OOHNOn14图3聚(甲基丙烯酸-扑热息痛)的合成Scheme3Synthesisofpolymerdrug反应方程式如图3所示。将甲基丙烯酸-扑热息痛单体(2g,9mmol)和偶氮二异丁腈(0.04g,0.24mmol)溶于25mL四氢呋喃中，N2气保护下，60℃加热5h。反应结束后，向反应液中加入甲醇，析出固体，过滤，滤饼用甲醇洗两次，得白色块状固体1.63g，产率81.5%。2结构鉴定2.1甲基丙烯酸-扑热息痛单体1HNMR谱：δ=2.060为乙酰基中的甲基氢的化学位移，δ=2.128为与烯键相连的甲基氢的化学位移，δ=5.767和δ=6.350为端基的两个烯氢的化学位移，δ=7.019和δ=7.036为靠近的两个苯环氢的化学位移，δ=7.453和δ=7.469为靠近的两个苯环氢的化学位移，δ=7.700为乙酰胺基中胺基氢的化学位移，以上7组氢的积分比为3∶3∶1∶1∶2∶2∶1。IR谱：3309cm－1处有一强峰为酰胺中的胺基，1734cm－1处有一强峰为酯羰基，1500cm－1～1600cm－1间出现三个峰为苯环的骨架伸缩振动。2.2聚(甲基丙烯酸-扑热息痛)1HNMR谱：单体中δ=5.767和δ=6.350两个烯氢消失，代之出现的是δ=2.504的主链-CH2质子峰，可证明分子已经发生聚合。IR谱：3310cm－1处有一强峰为酰胺中的胺基，1748cm－1处有一强峰为酯羰基，1500cm－1～1600cm－1间出现三个峰为苯环的骨架伸缩振动。3结果与讨论3.1酰氯酯化法合成甲基丙烯酸-扑热息痛单体条件探讨氯化亚砜是由羧酸制备相应酰氯的最常用而有效的试剂，可广泛用于各种羧酸的酰氯的制备，且对分子内存在的其他官能团如双键、羰基、烷氧基或酯基没有影响。反应多在吡啶、三乙胺等有机碱或碳酸钠等无机弱碱存在下进行。3.1.1氯化亚砜用量对产率的影响本实验考察了反应温度为60℃时，氯化亚砜的用量对产率的影响，如表1所示。随着氯化亚砜用量的增加，产率也随之提高，但是从产品性状来看，当氯化亚砜过量太多时，产品甲基丙烯酰氯中杂质含量增加，因而颜色变重。所以，实验最终确定的原料物质的量配比是n甲基丙烯酸∶n氯化亚砜=1∶1.2。表1原料物质的量比例对酰氯化反应的影响Tab1Theeffectofthereactionratioonacidchloridereactionn甲基丙烯酸∶n氯化亚砜1∶1.11∶1.21∶1.31∶1.4产率/%52646871产品性状无色透明液体无色透明液体淡黄色透明液体淡黄色透明液体3.1.2酯化过程中碱的种类对产率的影响实验首先考察了以四氢呋喃为溶剂，分别以吡啶和三乙胺为催化剂的酯化反应。二者无论从产率还是产品纯度上均没有太大差异，产率均为70%左右；但是以从TLC检测(展开剂为V乙酸乙酯∶V氯仿=1∶4)来看杂质含量较大，需二次重结晶来纯化。反应在水溶液中进行，使用碳酸钠为催化剂，不仅缩短了反应时间(2h～3h即可完成)，而且所得产品纯度较在有机溶剂中提高，经常规后处理之后，薄层鉴定为单一点。因此确定反应在水相中，碳酸钠催化下进行。3.1.3水相酯化过程中酰氯用量对产率的影响实验考察了甲基丙烯酰氯用量对酯化产率的影响。如表2所示。表2甲基丙烯酰氯用量对酯化反应的影响Tab.2Theeffectofthereactionratioonesterificationn扑热息痛∶n甲基丙烯酰氯1∶11∶31∶5产率/%647593因为反应在水相中进行，不可避免原料甲基丙烯酰氯会发生部分水解，所以直到原料物质的量配比达n扑热息痛∶n甲基丙烯酰氯=1∶1.5时，才能保证反应进行的基本完全。3.1.4水相酯化过程中反应温度的控制考察了常温及冰水浴条件下甲基丙烯酰氯在水相中进行酯化反应的情况，并与冰盐浴时反应结果进行了对比，见表3。发现常温下的反应产率比较低，只有40%左右，这主要是因为在此条件下甲基丙烯酰氯的水解比较严重。冰水浴中的反应产率能达到55%～60%，但是远不及在冰盐浴中93%的产率，因而，反应最终确定需在冰盐浴冷却下进行。表3酯化过程中温度对反应的影响Tab.3TheeffectofthereactiontemperatureT(℃)200-21产率/%647593此外，在反应过程中还发现，反应需避光进行，否则生成的产品为淡粉色，这主要是由于扑热息痛易被氧化造成的。最终，通过对产率、产品纯度及成本等方面的综合考虑，确定了水相中以碳酸钠为催化剂，通过酰氯来制备甲基丙烯酸-扑热息痛单体的合成路线。最佳反应条件为：冰盐浴下，原料物质的量配比为n扑热息痛∶n甲基丙烯酸∶n碳酸钠=1∶1.5∶1.5，避光反应2.5h。3.2聚(甲基丙烯酸