含药医疗器械产品注册申报相关技术要求

含药医疗器械产品注册申报相关技术要求国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心审评二处贾健雄一种新型医疗器械产品随着医疗技术的进步，药物与医疗器械已不再是相互独立的治疗手段。经研究发现，当医疗器械在作用于人体时，在器械与人体接触的部位局部释放某种药物，可以增强器械的功能或降低器械造成的危害，提高器械的有效性。如含庆大霉素的骨水泥、含肿瘤抑制药物的血管内支架或球囊扩张导管、载有地塞米松的体内电极等。冠状动脉药物洗脱支架2002年，美国强生公司的CYPHER支架成为第一个获准上市冠状动脉药物洗脱支架产品。＋＋裸金属支架载药聚合物雷帕霉素冠状动脉药物洗脱支架CYPHER支架采用三层涂层技术，控制药物的缓释速率新的挑战（一）含药医疗器械产品的出现为生产者和监管者均提出了新的挑战。将药物与医疗器械组合后，药物的作用原理、给药方式、给药剂量、药物剂型均发生一项或多项的改变。即使采用已获准上市的药物，已有的研究数据已不能证明含药器械中所含药物具有同样的安全、有效性。新的挑战（二）即使经过系统研究的含药医疗器械，由于临床应用时间较短，其远期安全性和有效性仍需进行长期、全面的跟踪检验。例如，冠脉药物洗脱支架上市以后，其治疗效果明显优于未载有药物的冠脉支架，从而迅速占领市场。但是近年来，随着随访时间的延长和临床使用病例的不断增加，已有临床数据表明药物洗脱支架存在极晚期血管内血栓发生率过高的风险，其远期安全性能已受到广泛关注。相关内容药械组合产品的定义相关的法律法规及技术法规技术报告、注册产品标准、临床试验资料等重要技术文件的基本要求注册申报资料中常见的问题药械组合产品的定义什么是含药医疗器械产品将某种物质作为医疗器械产品的一部分，若该物质单独使用时，被认定为药物，该药物在该医疗器械产品中具有辅助作用，这种产品则定义含药医疗器械。判别含药医疗器械产品时应考虑以下几个问题：1、各组成部分在单独使用时是否符合医疗器械或药品的定义。2、含有药物的组合产品在使用过程中，药物是否发生药理学作用。3、如果所含药物发生药理学作用，则需考虑该作用是否仅发挥辅助作用。常见的含药医疗器械产品审评一处：载有地塞米松的体内电极;审评二处：含肿瘤抑制药物的血管内支架、载有药物的球囊扩张导管、含苯扎氯铵的宫内节育器；审评四处：含抗凝剂的血袋制品、含消炎药的缝合线、含抗生素的敷料、含消炎药的中心静脉导管、含庆大霉素的骨水泥等。相关的法律法规及技术法规相关法律法规常规医疗器械法律、法规《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第276号）（修订中）《医疗器械注册管理办法》（局令第16号）（修订中）《医疗器械临床试验规定》（局令第5号）《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》（局令第10号）等特殊管理规定《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（国家食品药品监督管理局通告2009第16号）《关于规范磁疗和含药医疗器械产品监督管理的通知》（国药监械【2002】286号）《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（一）2009年11月12日发布。是一个药械组合产品管理方面的重要规定。主要内容：明确分类原则：以药品作用为主的药械组合产品，需申报药品注册；以医疗器械作用为主的药械组合产品，需申报医疗器械注册。明确分类界定程序:由受理服务中心会同药品审评中心、医疗器械技术审评中心联合负责审定。《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（二）设定申报条件:未获出口国（地区）批准上市的组合器械和组合器械中所含药品未获我国注册或未获药品生产国（地区）批准上市的首次注册含药器械不予以注册。如所含药物为原料药，则需提供该原料药在其药物制造商所在地区或国家合法上市的相关证明文件。设定审评、审批程序：药品审评中心与医疗器械技术审评中心进行联合审评，相应业务司负责行政审批。《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（三）进一步明确了部分药械组合产品的管理类别。按医疗器械管理：带药物涂层的支架、带抗菌涂层的导管、含药避孕套、含药节育环等产品；按药品管理：含抗菌、消炎药品的创口贴、中药外用贴敷类产品等按药品进行注册管理。相关技术法规指南性文件无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则（发布稿）含药医疗器械产品注册申报资料指导原则（报批稿）无源植入性医疗器械货架寿命指导原则（发布稿）冠状动脉药物洗脱支架非临床研究指导原则（计划中）部分技术文件的基本要求注册申报时需要提交的技术文件技术报告/技术资料风险分析报告注册产品标准自检报告注册型式检测报告临床试验报告/临床资料产品说明书、标签及包装标识质量跟踪报告（重新注册）技术资料基本要求（一）制造商应在技术报告中提供以下资料：产品的详细描述。制造商应详细介绍注册申报产品的预期用途、产品组成、空间结构和制造材料。例如：药物洗脱支架产品的产品描述资料中应有以下信息：1、终产品的全部组成及内、外包装。包括支架与涂层之间存在底物层。2、支架及输送系统的详细结构描述，包括支架的工程学制图、输送系统的截面图等。3、终产品的型号、尺寸、预期用途。技术资料基本要求（二）药物洗脱支架产品的产品描述资料中应有以下信息：（续）4、提供所含药物的相关信息，一般包括：药物名称（通用名及英文名称）、化学结构式/分子式、分子量、商品名称、组成成份、含量（包括不同规格产品的总含药量和产品的药物剂量密度）、作用、在含药器械中的预期功能及与医疗器械的结合方式等。技术资料基本要求（三）国内外同类产品动态分析。制造商应提供已获准上市的相同预期用途的含药器械上市情况及临床效果的分析资料，并对申请注册产品与已获准进入中国市场的含药器械在所含药物种类、药物与医疗器械结合方式、所含药物的剂量、释放速率等方面进行比较。所含药物的来源、质量要求及上市证明文件。一般包括药物供应商的资质、药物批件、供购协议、药品标准、入厂检验报告等。药物载体的来源及质量要求。技术资料基本要求（四）所含药物的药学、药理毒理、药代动力学等研究资料综述和已上市药品的临床不良反应综述。含药器械的生产工艺流程及关键控制点的研究资料，特别应提供药物与医疗器械结合工艺的研究资料和药物与医疗器械结合后的产品加工工艺（如灭菌）对药物性能影响的研究资料。如含有多种药物，应提供药物间相互作用的研究性资料。含药器械中药物含量选择依据的相关研究资料或文献资料。含药器械的药物释放速率研究资料。技术资料基本要求（五）含药器械的生物安全性评价资料。含药器械的药效学评价资料。含药器械的药代动力学试验资料或文献资料。产品货架寿命的研究资料。临床前的动物试验资料。制造商认为需要提供的其他技术资料。制造商应负责对上述要求的参数指标及测试方法进行研究。注册申报时需要提交的技术文件技术报告/技术资料风险分析报告注册产品标准自检报告注册型式检测报告临床试验报告/临床资料产品说明书、标签及包装标识质量跟踪报告（重新注册）注册产品标准基本要求应符合国家标准、行业标准和有关法律、法规的要求。制造商应根据产品的特点制定保证产品安全有效、质量可控的技术要求。技术要求及试验方法均应已经过验证。产品重新注册时，若制造商在原注册产品标准基础上进行了修订，应同时提供标准修订说明，在标准修订说明中明确修订的内容及修订依据。注册产品标准特殊要求（一）明确药物的名称及含量。规定药物定性、定量的技术要求及检测方法。规定药物在含药器械中的释放速率指标及检测方法。如为药物涂层，应对涂层的相关技术性能要求，如涂层牢固性。推荐采用微粒法对该性能进行评估设定加工工艺中使用的溶剂的残留量限值。注册申报时需要提交的技术文件技术报告/技术资料风险分析报告注册产品标准自检报告注册型式检测报告临床试验报告/临床资料产品说明书、标签及包装标识质量跟踪报告（重新注册）注册产品标准特殊要求（二）若含药器械在贮存、运输等方面有特殊要求，制造商应在注册产品标准中做出具体规定。对于药物洗脱支架产品，需分别规定支架部分和输送系统部分的化学性能要求及除致热原项目外的其他生物相容性要求。（医疗器械技术审评中心关于无源植入性医疗器械产品注册申报若干技术问题的说明，2009年7月30日）临床试验基本要求含药医疗器械产品的临床试验应符合国家食品药品监督管理局颁布的《医疗器械临床试验规定》及其他相关法律、法规的规定。进行上市前临床试验的含药医疗器械产品应已经过相对科学的实验室研究和动物试验验证，研究结果可基本证明产品安全、有效。如可能，一般应采用阳性的含药医疗器械产品作为产品的对照，进行非劣效验证。应进行平行试验，不建议采用历史对照和文献对照的方式开展临床研究。推荐采用随机对照试验。临床试验的样本量计算下列是试验样本量的主要影响因素：临床试验的目的（主要研究终点）假设检验类型（优效、非劣效、等效）主要研究终点的参考数值临床上有意义的差值I、II类错误的大小排除失访的例数制造商在设计确证性试验方案时应考虑相关影响因素，并在注册资料中提供各项参数的选择依据。临床试验中的注意事项试验组和对照组应采用统一的入选标准和排除标准。多中心临床试验时，应按统一的方案进行试验。试验组与对照组基线变量应该具有均衡性，如果存在偏移，应该分析对结果变量的影响。失访例数应进入全分析数据集（FAS集），但可以不进入符合方案的数据集（PPS集）。注册申报时需要提交的技术文件技术报告/技术资料风险分析报告注册产品标准自检报告注册型式检测报告临床试验报告/临床资料产品说明书、标签及包装标识质量跟踪报告（重新注册）产品说明书基本要求含药医疗器械产品说明书应符合《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》（局令第10号）》的规定。特别是第七条中规定的内容。需提供所含药物的标识信息，一般应包括：药物名称（通用名）、成份、含量、预期功能、药物在含药器械中特定剂量及给药途径下可导致的药物副作用等；若含药器械在贮存、运输等方面有特殊要求的，在产品说明书中应给予具体说明。注册申报资料中常见问题注册申报资料中常见问题（一）注册资料内容不全，且无相关解释。外文资料缺少对应的中文译本。缺少详细的目录、页码。提供的资料信息不明确。例如：图示、图表不清晰，缺少观察条件。产品制造材料、工艺流程、质量控制措施不明确等。提供的研究资料不完整。例如：缺少方案、结果、偏离情况及分析、离散数据的分析等。提供大量无用的信息。例如：不相关产品的背景资料，不同试验条件下获得的对比数据，重复提交相同资料。注册申报资料中常见问题（二）注册资料内容前后不一致。例如：不同资料中对产品同一参数的描述，产品名称等。对于不适用的项目，不能提供详细、有效的论述资料。描述产品特点时，未能同时提供有效的支持性资料。总结（一）含药医疗器械产品具有技术新、风险高、发展快的特点，需要科学、严谨的上市前研究。由于结构复杂，注册时需要提供多方面的技术研究资料。生产企业应注意申报资料中技术文件的数量和质量。由于种类繁多，不同含药医疗器械产品的技术研究内容亦不会完全相同，需要以安全、有效、质量可控为目的进行全面分析、选择。高质量的注册申报资料是加快产品审评、审批速度的前提条件。总结（二）监管措施相对落后，但将逐步完善。市场准入要求将不断调整，以满足科学监管需求。相关生产企业需予以密切关注。问题？更多的信息现场咨询时间：星期四全天（8：30～11：00；13：00～16：00）地点：北京市西城区车公庄大街9号五栋大楼B3座307室审评二处咨询电话：[phone]电话咨询星期一和星期三下午15：30～16：30浏览网站医疗器械技术审评中心网址：谢谢