湿热灭菌讲稿-徐敏凤

湿热灭菌工艺的验证湿热灭菌工艺的验证－标准与方法－标准与方法湿热灭菌工艺的验证湿热灭菌工艺的验证－标准与方法－标准与方法–上海市食品药品监督管理局 –上海市食品药品包装材料测试所验证部 –徐敏凤 –电话：021­50798235,13916582946 –mail:  [e-mail]湿热灭菌工艺的验证湿热灭菌工艺的验证标准与方法标准与方法湿热灭菌工艺的验证湿热灭菌工艺的验证标准与方法标准与方法上海市食品药品监督管理局上海市食品药品包装材料测试所验证部徐敏凤 50798235,13916582946 mail:  [e-mail] GMP的新增内容的新增内容 GMP GMP的新增内容的新增内容 • 63条：任何灭菌工艺在投入使用前理检测手段验证其对产品的适用性及灭菌效果每种被灭菌产品和物品的所有部位都达到了设定的灭菌要求，必要时还应进行生物指示剂试验灭菌监控的补充手段。 • 64条：应对灭菌工艺的有效性定期进行再验证年至少一次）。设备有重大变更后。应保存再验证的结果和记录 • 65条：所有的待灭菌物品均须按规定的要求处理以获得良好的灭菌效果菌完全。的新增内容的新增内容的新增内容的新增内容任何灭菌工艺在投入使用前，都必须通过物理检测手段验证其对产品的适用性及灭菌效果，即每种被灭菌产品和物品的所有部位都达到了设定的必要时还应进行生物指示剂试验，作为。应对灭菌工艺的有效性定期进行再验证（每设备有重大变更后，应进行再验证应保存再验证的结果和记录。所有的待灭菌物品均须按规定的要求处理，以获得良好的灭菌效果，灭菌工艺的设计应确保灭GMP GMP的新增内容的新增内容 GMP GMP的新增内容的新增内容 • 66条：应通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的装载方式。 • 67条：应按供应商的要求保存和使用生物指示剂并通过阳性对照来确认其质量，应采取严格措施，防止由其所致的微生物污染 • 68条：应有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法。每一车（盘或其它装载设备贴签，清晰地注明品名。必要时，可用湿热灭菌指示带加以区分 • 69条：每一个灭菌批次都应有灭菌记录记录作为该批产品放行的依据的新增内容的新增内容的新增内容的新增内容应通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品应按供应商的要求保存和使用生物指示剂，并通过阳性对照来确认其质量。使用生物指示剂时防止由其所致的微生物污染。应有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方盘或其它装载设备）产品或物料均应清晰地注明品名、批号并标明是否已经灭菌可用湿热灭菌指示带加以区分。每一个灭菌批次都应有灭菌记录。应把灭菌记录作为该批产品放行的依据。GMP GMP的新增内容的新增内容 GMP GMP的新增内容的新增内容 • 热力灭菌 • 监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应分开 • 每次灭菌均应记录灭菌过程的时间 • 应定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱对照。 • 应监测每种装载方式所需升温时间菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。 • 应有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中遭受污染。的新增内容的新增内容的新增内容的新增内容监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应分每次灭菌均应记录灭菌过程的时间/温度曲线应定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记应监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌应有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中遭受GMP GMP的新增内容的新增内容 GMP GMP的新增内容的新增内容 • 湿热灭菌 • 参数应包括灭菌时间、温度或压力 • 应经常对腔室作检漏测试 • 被灭菌物品应用合适的材料适当包扎 • 直接接触产品的包装容器、产品接触的工器具等的湿热灭菌应采用纯蒸汽的新增内容的新增内容的新增内容的新增内容温度或压力被灭菌物品应用合适的材料适当包扎、灌装设备、胶塞及可能与产品接触的工器具等的湿热灭菌应采用纯蒸汽国际法规和标准国际法规和标准国际法规和标准国际法规和标准 • ISO 11135 • ISO  17665 • PDA  No.1 技术文件Validation of Moist Heat Sterilization Processes: Cycle Design, Development Qualification and Ongoing Control Technical Report No. 1 (2007 Revision) • British Standard BS EN 285:2008 sterilizers­Large sterilizers • EN 554 • FDA CGMP（2004） • EU CGMP（2008） • 灭菌技术和验证指南－日本 • 其它国际法规和标准国际法规和标准国际法规和标准国际法规和标准 Validation of Moist Heat Sterilization Processes: Cycle Design, Development Qualification and Ongoing Control Technical Report No. 1 (2007 Revision) BS EN 285:2008 Sterilization­Steam目的目的目的目的• 获得有效合理的灭菌参数 • 证明湿热灭菌设备对被灭菌品的适用性 • 不同灭菌程序的可靠性和重现性目的目的目的目的获得有效合理的灭菌参数证明湿热灭菌设备对被灭菌品的适用性不同灭菌程序的可靠性和重现性术语术语术语术语• 初始菌Bioburden • 湿热灭菌介质： –饱和蒸汽 –空气­蒸汽混合气体 –过热水等 • D值/Z值 • F值（F 0 值）术语术语术语术语术语术语术语术语• 蒸汽的质量 – 干燥值（Dryness value ） – 不冷凝气体（Noncondesable Gases – 饱和蒸汽（Saturated Steam • 过度杀灭程序（Overkill Approach • 预真空程序（Prevacuum Process • 蒸汽－空气混合气体（ • 过热水程序（Superheated Water Process • 无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL术语术语术语术语） Noncondesable Gases ） Saturated Steam ） Overkill Approach） Prevacuum Process）（Steam­Air Mixture）灭菌 Superheated Water Process） Sterility Assurance Level, SAL）灭菌法选择的基本原则灭菌法选择的基本原则灭菌法选择的基本原则灭菌法选择的基本原则是热不稳定产品吗是采用特殊方法被灭菌品的形式?多孔/固体物品需考虑抽真空?现有抽真空灭菌器?重力置换程序脉动真空程序无有要灭菌法选择的基本原则灭菌法选择的基本原则灭菌法选择的基本原则灭菌法选择的基本原则是热不稳定产品吗?否采用过度杀灭法被灭菌品密封液体产品需加压吗?可用过热水程序?过热水或SAM任何湿热程序可不可不要要SAM程序灭菌法选择的基本原则灭菌法选择的基本原则灭菌法选择的基本原则灭菌法选择的基本原则• 过度杀灭法。 – 假设： – N 0 ＝106 – D 121 ＝1分钟 – Z＝10℃ – 将数据代入公式，得L=1 残存概率为一百万分之一所需的物理及生物杀灭力如下： » 物理杀灭力F PHY 为12分钟 » 生物杀灭力 F BIO ＝D 121 ×灭菌法选择的基本原则灭菌法选择的基本原则灭菌法选择的基本原则灭菌法选择的基本原则L=1，再按计算，达到微生物残存概率为一百万分之一所需的物理及生物杀灭力分钟，×（LogN 0 －Log NF ）＝12分钟灭菌法选择的基本原则灭菌法选择的基本原则灭菌法选择的基本原则灭菌法选择的基本原则• 残存概率法 – 假设产品的生物负荷测试中 – N 0 ＝10 2 – D 121 ＝1分钟 – Z＝10℃ – 经灭菌后，微生物残存概率 – 利用上面的数值，可以计算出微生物残存概率小于 10 ­6 所需的F PHY 和F BIO 如下 – F 0 ＝F PHY ＝F BIO ＝D 121 ×分钟灭菌法选择的基本原则灭菌法选择的基本原则灭菌法选择的基本原则灭菌法选择的基本原则假设产品的生物负荷测试中：微生物残存概率N F 小于10 ­6 可以计算出微生物残存概率小于如下：×（LogN 0 －Log NF）＝8灭菌法选择的基本原则灭菌法选择的基本原则灭菌法选择的基本原则灭菌法选择的基本原则• 装载类型的界定 – 考虑到装载的特性及特定装载的方式固体物品通常包括但不局限于以下物品 » 过滤器（薄膜式过滤器、 » 胶塞和其它聚合物密封件 » 管道和软管 » 工作服、口罩 » 清洁用具 » 设备更换部件，如药液灌装 – 液体装载通常包括但不局限于以下物品 » 已灌装入最终容器（如小瓶品（溶液、混悬剂或乳剂 » 已检验或加工后剩下的可能含有致病菌的废液灭菌法选择的基本原则灭菌法选择的基本原则灭菌法选择的基本原则灭菌法选择的基本原则考虑到装载的特性及特定装载的方式。例如，多孔/ 固体物品通常包括但不局限于以下物品：、筒式过滤器、预过滤器等）胶塞和其它聚合物密封件如药液灌装液体装载通常包括但不局限于以下物品：如小瓶、软包装、玻瓶或安瓿）的产混悬剂或乳剂）已检验或加工后剩下的可能含有致病菌的废液。WHO Sterilization by moist heat WHO Sterilization by moist heat WHO Sterilization by moist heat WHO Sterilization by moist heat • 6.4 Sterilization by moist heat…is suitable only for water­wettable materials and aqueous formulations.…. The temperature recorder should normally be independent of the controller, and there should be an independent temperature indicator, the reading from which should be routinely checked against the chart recorder during the sterilization period. For sterilizers fitted with a drain at the bottom of the chamber, it may also be necessary to record the temperature at this position throughout the sterilization period. There should be regular leak tests on the chamber when a vacuum phase is part of the cycle. WHO Sterilization by moist heat WHO Sterilization by moist heat WHO Sterilization by moist heat WHO Sterilization by moist heat • 6.4湿热灭菌法…仅适用于水浸润性材料或水溶液。…程序控制系统应独立于温度记录仪表，并配置独立的温度显示器。灭菌过程中，温度显示器的读数应与灭菌曲线记录对照。… 腔室底部装有排水口的灭菌柜，有必要测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。如灭菌程序中含抽真空，则应定期对腔室进行检漏试验。WHO Steri