冠心病合并房颤的抗栓治疗(钟一鸣)

赣南医学院第一临床医学院冠心病合并心房颤动的抗栓治疗策略赣南医学院第一附属医院钟一鸣赣南医学院第一临床医学院冠心病和心房颤动的危险因素冠状动脉内血栓和房颤血栓形成机制冠心病合并房颤的抗栓策略赣南医学院第一临床医学院一、冠心病和心房颤动的危险因素赣南医学院第一临床医学院（一）二者共同的危险因素共同危险因素高血压吸烟糖尿病年龄体力活动肥胖高血脂赣南医学院第一临床医学院（二）流行病学中国房颤的患病率约为0.61％，估计我国目前约有1000万房颤患者。其中1/3为阵发性房颤，2/3为持续或永久性房颤。在所有房颤患者中，瓣膜性、非瓣膜性和孤立性房颤所占比例分别为12.9％、65.2％和21.9％。中国部分地区房颤住院病例调查发现，在房颤相关因素中，老年为58.1％，高血压病40.3％、冠心病34.8％、心力衰竭33.1％、风湿性瓣膜病23.9％。赣南医学院第一临床医学院冠心病患者中10％~15％同时伴有房颤经皮冠状动脉介入术（PCI）后的患者中房颤的比例为5％～7％赣南医学院第一临床医学院二、冠状动脉内血栓和房颤血栓形成机制赣南医学院第一临床医学院（一）冠状动脉内血栓形成机制内皮功能失调内皮功能减退LDL进入动脉壁LDL被氧化单核细胞浸润动脉粥样硬化的启动因子之一炎症/氧化斑块形成不稳定斑块破裂和血栓形成斑块一切心血管事件的根源CV事件动脉粥样硬化：慢性、进行性病理改变1.动脉粥样硬化：慢性、进行性病理改变赣南医学院第一临床医学院2.动脉血栓形成斑块破裂血栓形成赣南医学院第一临床医学院（二）房颤血栓形成机制左心房血液流变学异常，（超声可见改变）解剖和结构上的改变，血管壁的异常，，包括心房扩大、心内膜剥脱及细胞外基质的水肿或纤维弹性组织浸润凝血功能异常，包括凝血和血小板活化，以及炎症和生长因子发生改变赣南医学院第一临床医学院（三）冠心病、房颤的不同抗栓治疗冠心病房颤抗血小板冠心病二级预防及防治PCI后支架血栓的关键华法林预防房颤相关卒中和体循环栓塞方面，在临床获得肯定。赣南医学院第一临床医学院三、冠心病合并房颤的抗栓策略赣南医学院第一临床医学院冠心病合并房颤出血血栓面对这类患者，抗血小板+抗凝→临床决策常处于两难境地。如何平衡出血与血栓风险赣南医学院第一临床医学院（一）何种抗凝和抗血小板药物联合是最优治疗方案？？最近一项队列研究对8700例房颤合并稳定性冠心病患者，平均随访3.3年。发现与华法林单药治疗比较，华法林联合阿司匹林或氯吡格雷治疗无论在心肌梗死和（或）冠心病死亡和血栓栓塞事件发生率方面均无明显优势，却显著增加出血风险。对于冠状动脉事件风险相对较低的稳定性冠心病患者，单纯华法林抗凝似乎可行赣南医学院第一临床医学院对于急性冠状动脉综合征（ACS）和PCI后患者，既往研究证实华法林联合氯吡格雷和阿司匹林的三联抗栓治疗方案在减少心血管死亡、心肌梗死和卒中事件最为有效，然而出血事件发生率显著增加，治疗净获益尚不明确。GRUSADE注册研究显示，服用华法林抗凝的ACS患者在入院后，接近l／3在开始双联抗血小板治疗之前停用了华法林。赣南医学院第一临床医学院新近发表的一项队列研究对不同抗栓策略的消化道出血风险进行评估研究显示三联抗栓治疗阿司匹林联合华法林氯吡格雷联合华法林同时，三联抗栓和阿司匹林联合华法林患者需要输血的患者比例更高。每52例发生1例消化道出血每56例发生1例消化道出血每65例发生1例消化道出血赣南医学院第一临床医学院2013年发表在《Lancet》上的WOEST实验是一项前瞻性多中心随机对照研究从荷兰和比利时15家心脏中心纳入573例房颤患者需要长期口服抗凝治疗(69％为房颤)且需行PCI(约1/4为ACS)的患者，平均年龄70岁。随机接受华法林联合氯吡格雷或华法林联合氯吡格雷及阿司匹林(80mg)。35％患者置人裸金属支架，联合抗栓时间为1～12个月，65％为药物洗脱支架，联合抗栓时间为至少12个月。所有患者PCI术后随机分为双联抗栓组（华法林+氯吡格雷）和三联抗栓组（华法林+阿司匹林+氯吡格雷）。赣南医学院第一临床医学院随访1年发现，两组出血事件（包括大出血和小出血）发生率分别为19.4％和44.4%（HR=036．95％cI0.26～0.50，p＜0.001）。双联抗栓组较三联抗栓组出血事件发生率明显降低，并且双联抗栓并未增加支架血栓（1.4％比3.2％，P=0.165）、卒中（1.1％比2.8％，P=0.128）和心肌梗死（3.2％比4.6％，P=0.382）等缺血性事件的发生率。赣南医学院第一临床医学院Lamberts等在真实世界人群中对不同抗栓方案进一步进行比较研究分析丹麦国家注册队列中12165例房颤合并心肌梗死或PCI后的患者。发现华法林联合氯吡格雷治疗与三联抗栓治疗相比并未显著增加冠状动脉事件发生率，而前者出血事件发生率较低，但差异未达到统计学意义（HR=0.78，95％CI0.55~1.12）。尽管WOEST实验入选病例少，且随访时间短，研究效力尚不足以得出明确结论，但为华法林+氯吡格雷的二联抗栓策略的有效性和安全性提供了有力证据。赣南医学院第一临床医学院（二）现有指南推荐由于缺乏随机对照研究的支持，现有指南推荐仅依据观察性研究和专家意见给出相应推荐。赣南医学院第一临床医学院2014年《ESC/EHRA/EAPCI/ACCA联合共识》-非瓣膜病房颤合并急性冠脉综合征和/或拟接受经皮冠脉或瓣膜介入术患者的抗栓治疗管理共识涉及的介入术冠脉PCITAVI赣南医学院第一临床医学院制订该共识的学会包括：欧洲心脏病学会（ESC）血栓工作组、欧洲心律协会（EHRA）、欧洲经皮心血管介入协会（EAPCI）和急性心血管保健协会（ACCA）；此外还得到了美国心律学会（HRS）和亚太心律学会（APHRS）的支持。共识全文发表于8月25日的《EuropeanHeartJournal》。赣南医学院第一临床医学院赣南医学院第一临床医学院备注：所有患者都应该考虑使用质子泵抑制剂（PPI），特别是服用阿司匹林的患者。出血风险较低者优先考虑药物洗脱支架，而不是金属裸支架；新一代洗脱支架与金属裸支架相比更优，特别在出血风险较低的患者（HAS-BLED0-2）。OAC：口服抗凝药，包括华法林（INR：2.0-2.5）或非VKA类口服抗凝药（试验中的低剂量），后者包括：达比加群110mgbid，利伐沙班15mgod，或阿哌沙班2.5mgbid。a.也可选：OAC+氯吡格雷75mg/日，或阿司匹林75mg/日+氯吡格雷75mg/日（双抗）b.也可选：阿司匹林75mg/日+氯吡格雷75mg/日（双抗）c.特殊病例（如左主干、近端分叉及复发心梗PCI）：单独或联合使用单抗d.也可选：OAC+氯吡格雷75mg/日赣南医学院第一临床医学院美国胸内科医生学会（ACCP）-9指南推荐对于房颤合并ACS患者，以CHADS2积分评价：如CHADS2，积分=O，用双联抗血小板治疗12个月，之后单用华法林。如CHADS2，积分≥1，应用华法林+阿司匹林或氯吡格雷12个月，之后单用华法林。Chest2012,141:7S-47S)杂志公布了第9版《抗栓治疗及预防血栓形成指南》(ACCP-9)赣南医学院第一临床医学院对于PCl后的房颤患者，如CHADS2积分≤1，应用双联抗血小板药物12个月之后单用华法林如CHADs2积分≥2，置人裸金属支架三联抗栓1个月，药物洗脱支架三联抗栓3~6个月，而后华法林联合1种抗血小板药至术后12个月，之后单用华法林。以上所有指南的推荐均为c级证据。赣南医学院第一临床医学院赣南医学院第一临床医学院•房颤患者抗凝治疗出血的危险评分（HAS-BLEDS出血风险评分）•H：高血压1•A：肝肾功能异常各1分1或者2分•S：卒中1•B：出血1•L：INR值波动1•E：年龄＞65岁1•D：药物或者嗜酒各1分1或者2分0-2分：低、中危，≧3分：高危赣南医学院第一临床医学院（三）新型口服抗凝药和抗血小板药物在房颤合并冠心病中的应用主要包括因子Xa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)和因子Ⅱa抑制剂(达比加群酯)与华法林相比，新型口服抗凝药物（NOAC）明显降低房颤抗栓治疗出血的风险，已被指南推荐为非瓣膜性房颤抗栓优选治疗方案。达比加群酯110mgbidor150mgbid赣南医学院第一临床医学院新型口服抗凝药物3期临床研究的荟萃分析显示，与华法林比较NOAC可明显减少19％的卒中和血栓栓塞事件，主要源于出血性卒中的减少(51％)。NOAC还能够减少总死亡率和颅内出血的发生率，但胃肠道出血略增加或相当。赣南医学院第一临床医学院欧洲心房颤动诊治指南建议所有具有抗凝适应证的非瓣膜病房颤患者，经过评估血栓和出血风险后均应优先选择NOAC。鉴于上述证据中国专家共识推荐下列情况下非瓣膜病房颤患者优先使用NOAC：(1)不能或不愿接受华法林治疗的患者，包括不能或不愿监测INR。(2)未经过抗凝治疗的患者。(3)以往使用华法林出现出血或INR不稳定的患者。赣南医学院第一临床医学院新型口服抗凝药物在冠心病合并房颤使用证据NOAC在心房颤动患者进行的3期研究都排除了急性冠状动脉综合征(ACS)、PCI或其他需要双联抗血小板治疗的患者虽然大规模的ATLAS-ACS2-TIMI51试验显示，在双联抗血小板治疗基础上加用利伐他班可减少ACS患者的心血管死亡、心肌梗死及卒中事件，但同时亦增加出血风险，患者总体获益不明显。赣南医学院第一临床医学院RE-DEEM试验及APPRAISE2试验则分别显示达比加群酯及阿哌沙班不能降低ACS患者心脏缺血事件风险，相反还增加患者出血风险新型抗血小板药物普拉格雷在三联抗栓治疗中的临床试验表明，大出血风险显著高于氯吡格雷。虽然替格瑞洛在临床研究中与氯吡格雷相比并未增加大出血风险，但这并未在三联抗栓的背景下得到临床试验证实赣南医学院第一临床医学院2012ESC年会上公布的WOEST试验是一项比较接受PCI患者双联和三联抗栓治疗的试验结果显示，维生素K拮抗剂+氯吡格雷优于维生素K拮抗剂+阿司匹林+氯吡格雷，前者总出血并发症较少（p＜0.001），但大出血无显著差异，支架内血栓或缺血事件风险没有显著增加；双抗治疗组1年次要临床终点（包括死亡、心肌梗死、卒中）发生率降低（p=0.025）。赣南医学院第一临床医学院对比新型口服抗凝药联合双联抗血小板药物临床试验与WOEST试验结果来看：从理论上讲，与华法林联合氯毗格雷比较，新型口服抗凝药物联合双联抗血小板药物会进一步降低出血风险，显示出在冠心病合并房颤抗栓治疗良好的应用前景，但尚需随机对照试验进一步评价。赣南医学院第一临床医学院新型口服抗凝药物在冠心病合并房颤使用原则长期NOAC治疗患者发生ACS：综合评估冠心病相关和心房颤动相关的缺血和出血风险，常用的方法包括GRACE评分、CRUSADE评分、CHADS评分和HAS-BIED评分近期ACS患者新发房颤：根据患者置入支架的种类和房颤距ACS的时问，给予个体化处理。赣南医学院第一临床医学院根据CHASD2评分考虑给予抗凝治疗，可选择华法林或NOAC，NOAC应首先因子Xa抑制剂。尽管低剂量利伐沙班(2.5mg、2次/d)联合双联抗血小板可降低冠心病事件，但是并没有在房颤患者中的研究证据。如选择达比加群酯，应该选择低剂量(110mg、2次/d)且联合阿司匹林或氯吡格雷赣南医学院第一临床医学院稳定性冠心病患者新发房颤房颤3期临床研究中约15％~20％的患者有心肌梗死史，NOAC的疗效和安全性在有心肌梗死病史亚组间无差异。因此，也可以选择NOAC。但是对于冠心病事件风险较高的房颤伴稳定性冠心病事件患者，如选择达比加群酯，应考虑同时联合抗血小板治疗。赣南医学院第一临床医学院不同口服抗凝药物的转换不同抗凝药物转换过程中需要注意保证抗凝不中断的前提下，尽量减少出血风险从华法林转换为NOAC：停用华法林后监测INR，当INR2．O时，立即起用NOACNOAC转换为华法林：从NOAC转换