喹诺酮类抗菌药

第一节喹诺酮类抗菌药QuinoloneAntimicrobialAgents喹诺酮类(Quinolones)抗菌药吡酮酸类（Pyridonecarboxylic)1，4－二氢－4－氧代喹啉－3－羧酸衍生物的总称基本的结构1，4－二氢－4－氧代吡啶－3－羧酸NCH3OOHONNHF143NNNCH3OOHONNH一发展概述1962年发现萘啶酸（Nalidixicacid）–以其为先导物得到具新结构类型的抗菌药NNCH3OOHOCH3NNCH3OOHOClClNNHNCH3CH3CH3氯喹萘啶酸1第一代喹诺酮抗菌药药效学特征为对革兰氏阴性菌有抗菌作用化学结构特征氮杂萘核－4－酮－3－羧酸萘啶酸和吡咯酸（PiromidicAcid)NNNCH3OHOONNNCH3OOHOCH3萘啶酸吡咯酸2第二代喹诺酮类抗菌药药效学特征抗菌活性增大－革兰氏阴性菌化学结构特征7位引入哌嗪基团-碱性水溶性增加NNCH3OOHOOONNNCH3OOHONNH西诺沙星Cinoxacin吡哌酸(PipemidicAcid)3第三代喹诺酮类抗菌药药效学特征抗菌谱范围扩大（阴性菌和阳性菌）化学结构特征6位引入氟原子7为哌嗪基良好的组织渗透性NOOHONNHF诺氟沙星环丙沙星NOOHONNHFCH3NOOHONNHFCH3O氧氟沙星NNNCH3OHOONNNNCH3OOHONNHNNCH3OOHOCH3NCH3OOHONNHF萘啶酸吡咯酸吡哌酸诺氟沙星（氟哌酸）4喹诺酮类药物分类-化学结构①萘啶酸类NNOCOOHR1R2R3NOCOOHR1OONNNOCOOHR1R2NOCOOHR1R2R3②噌啉羧酸类③吡啶并嘧啶羧酸④喹啉羧酸类二喹诺酮类药物的作用机制抑制细菌DNA螺旋酶（gyrase)和拓扑异构酶IV,从而影响DNA的正常形态与功能，达到抗菌的目的。DNA螺旋酶（gyrase)又称拓扑异构酶Ⅱ喹诺酮类药物作用的靶点DNA回旋酶和拓扑异构酶IVDNA回旋酶和拓扑异构酶IV抑制剂喹诺酮类药物的作用机制染色体长度为1300m大小为2m*1m细胞壁RNA核心DNAGysase螺旋酶喹诺酮类药物高度卷紧RNA核心喹诺酮类作用机制为抑制DNA螺旋酶(gyrase)，从而影响DNA的正常形态与功能达到抗菌目的。DNA是以高度螺旋卷紧的形式存在于菌体内，如果不卷紧，则其长度远远超过细胞壁，根本无法容纳在胞壁中，也无法进行正常的DNA复制、转录、转运与重组。DNA螺旋酶的作用就是使DNA保持高度卷紧状态。三喹诺酮类药物的构效关系11，4-二氢-4-吡啶酮-3-羧酸（吡啶酮酸A环）－药效的基本结构3－位羧基和4－位酮基是产生药效必不可少的部分26位氟原子和7位哌嗪基取代必不可少NCH3OOHONNHF13476AB32位引入取代基活性减弱或消失空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体结合4N-1由烃基、环烃基取代增加活性环丙基、氟乙基取代为佳58位取代以氟为佳，1位和8位间成环状，产生光学异构体（S)异构体作用强NCH3OOHONNHF134768NOOHONNHFCH3O左氧氟沙星四毒副作用1、与金属离子络合（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）2、光毒性3、药物相互反应（与P450）4、其它中枢毒性（与GABA受体结合）胃肠道反应和心脏毒性与化学结构相关NHNNOOOHF六代表药（一）吡哌酸（PipemidicAcid)NNNCH3OOHONNH1结构和化学名8－乙基-5－氧－5，8－二氢－2－（1－哌嗪）吡啶并[2,3-d]嘧啶－6－羧酸三水合物8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylicacidNNNCH3OOHONNH12358abd1233H2O.62结构特点NNNCH3OOHONNH哌嗪基1，4－二氢吡啶－4－酮－3－羧酸药效结构吡啶并嘧啶3理化性质酸碱性溶于酸性和碱性溶液NNNCH3OOHONNHCH2H5C2OOCH5C2OOC4合成+CHOC2H5OC2H5H5C2OCOOC2H5CCHOC2H5OH5C2O+NH2NH2OCHNHCNHCOOC2H5OONNOHOHCOOC2H5CH3ONaCH3OHPOCl3NNCOOC2H5ClClNHCH3COOC2H5NNClNCH3CH2COOC2H5COOC2H5t-BuOHt-BuONa起始原料：丙二酸二乙酯、原甲酸三乙酯NNNOCH3OCH3OClBr2NNNOCH3OCH3OBrCl-HBrNNNOCH3OCH3OClNHNHNaOHNNNOCH3OHONNH5体内代谢与用途体内代谢稳定，在尿中24小时回收率为90％，原药占50％。用于敏感性革兰氏阴性菌和葡萄球菌所致的尿道、肠道及耳道感染。（二）诺氟沙星Norfloxacin氟哌酸NHNNOOOHF1结构和化学名1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（1-piperazinyl）-3-quinolinecarboxylicacid）NOOHONNHFCH31245673NCH3OOHONNHF2结构特点哌嗪基氟原子1，4－二氢－4－吡啶酮－3－羧酸的药效基本结构4合成NH2ClFC2H5OCH=C(COOC2H5)2ClFNHCHCOC2H5OCOOC2H5NHOClFCOOC2H5(C2H5)2SO4DMFNOClFCOOC2H5CH3液体石蜡或二苯醚原料：3-氯-4-苯胺、乙氧甲烯基丙二酸二乙酯NaOHHClNOClFCOOHCH3NHNHNONFCOOHCH3NH5理化性质（1）酸碱性在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶NOOHONNHFCH3（2）稳定性室温下相对稳定光照分解脱羧NCH3OOHONHNH2FNCH3OOHONH2FCHNCH3ONNHFNCH3OOHONNHF脱羧分解（三）盐酸环丙沙星CiprofloxacinHydrochloride环丙氟哌酸NOOHONNHFHClH2O..1结构和化学名1－环丙基－6－氟－1，4－二氢－4－氧代－7－（1－哌嗪基）－3－喹啉羧酸盐酸盐－水合物1－cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1－piperazinyl)3-quinoline-carboxylicacidhydrochloridemonohydrateNOOHONNHF1463HClH2O..2合成ClClFCH3COClAlCl3ClClFCH3ONaOClClClFOHOSOCl2ClClFClOMg(OC2H5)2(COOC2H5)2H2CClClFCHOCOOC2H5COOC2H5CH3SO3HClClFCH2OCOOC2H5(OC2H5)3HC(CH3CO)2O起始原料：2，4－二氯氟苯ClClFOCOOC2H5H5C2ONFONOHONHClClFOCOOC2H5H5C2ONH2ClClFOCOOC2H5NHNaOHNaHClFONOHODMSONHNHNFONOHONHX8NR6R7R1O-OOR5与DNA结合部位与酶的结合部位与酶的结合部位自动组装区NHNNOOOHF吸收分布T1/2代谢临床应用常用喹诺酮类药物萘啶酸Nalidixicacid吡咯酸Piromidicacid西诺沙星CinoxacinNNOOOHNNNNOOOHNOOOHOO常用喹诺酮类药物NNNOOOHF培氟沙星PefloxacinNHNNOOOHFF洛美沙星LomefolxacinNHNNOOOHFF氟罗沙星Fleroxacin常用喹诺酮类药物NHNNOOOHF环丙沙星NNNOOOHFOH左氧氟沙星主要学习内容重点药物诺氟沙星环丙沙星喹诺酮药物的构效关系NHNNOOOHF谢谢！