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喹诺酮类抗菌药崔敏2013-4-2541235内容介绍喹诺酮类抗菌药概述喹诺酮类抗菌药共性我院常用氟喹诺酮类药物我国对喹诺酮类抗菌药的管理不合理处方举例概述2009年美国抗感染药市场45%15%12%6%5%17%头孢菌素类青霉素类喹诺酮类大环内酯类四环素类其它喹诺酮市场2010年喹诺酮类药超过目前销路最好的头孢菌素类，成为抗菌药物市场中增长最快的一类药物，占世界抗感染药物市场的18.5%，平均年增长率7%。2009年国内抗感染药市场2009国内22个城市样本医院抗感染类药品以24.3%的份额居各类药品销售的第一位。其中，喹诺酮类销售金额为16.08亿元，是居头孢菌素和青霉素之后的第三大类抗感染药物，占9.15%的份额。发病2h后外院本院喹诺酮类（quinolones）抗菌药是指人工合成的含4-喹诺酮（或称吡酮酸）母核的一类药物。“沙星”定义与其它抗菌药无交叉耐药性繁殖期杀菌剂不良反应少稳定性好剂型多样抗菌谱广抗菌力强口服吸收好组织浓度高特点退市发展史萘啶酸1964第一代1970s吡哌酸第二代1994Levofloxacin左氧氟沙星司帕沙星1997曲伐沙星格帕沙星1985替马沙星19861992氧氟沙星Norfloxacin诺氟沙星1984第一个氟喹诺酮类药物环丙沙星依诺沙星1993第三代第四代帕珠沙星吉米沙星加雷沙星西他沙星加替沙星克林沙星2000sMoxifloxacin莫西沙星1999药动学特点抗菌谱抗菌强度临床应用现状第一代血药浓度低组织浓度低大多数G－菌＋泌尿道感染已淘汰第二代血药浓度低尿药浓度高大多数G－菌、部分G＋菌、铜绿＋＋肠道感染尿路感染较少应用第三代血药浓度高组织分布广半衰期长G－、G＋、铜绿、衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌＋＋＋广泛广泛应用第四代吸收快组织分布广半衰期长G－、G＋、铜绿、衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌、厌氧菌＋＋＋＋广泛广泛应用四代喹诺酮药物比较喹诺酮类抗菌药共性构效关系基本结构：4-喹诺酮（或称吡酮酸）母核甲基哌嗪环(氧氟、左氧)F、中枢渗透性哌嗪环（环丙）抗菌活性(铜绿、金葡)X8NR7FR5COOHR2R1O环丙基（环丙、莫西、加替）抗菌活性（非典型病原体）活性所必需基团抗G+菌活性：OHFClOCH3NHCH3抗菌活性增强甲氧基（莫西、加替）抗菌活性（厌氧菌）与旋转酶的结合力13456光毒性和遗传毒性：CH3HNH2X8NR7FR5COOHR2R1O与茶碱相互作用、遗传毒性金属离子鳌和作用与GABA的结合与茶碱相互作用光毒性：FClNHOMe（司帕、洛美光敏反应）各取代基与毒性的关系13456加分减分浓度依赖性广谱杀菌药抗菌作用取决于峰浓度，随药物浓度增加，抗菌作用增强Cmax/MIC＞10AUC/MIC≥125对多数G－菌有强效。某些品种对G＋菌、厌氧菌、结核杆菌、军团菌、衣原体、支原体也有较强作用。G＋菌：莫西＞加替＞左氧＞环丙厌氧菌：莫西＝加替＞左氧＞环丙抗菌作用AUC/MIC与疗效的关系抑制细菌拓扑异构酶II(DNA回旋酶)抑制细菌拓扑异构酶IV其它DNA回旋酶使DNA保持高度卷紧状态，G－菌拓扑异构酶IV负责将子代的DNA解环，G＋菌作用机制—抑制细菌DNA合成抑制细菌RNA及蛋白质合成，诱导菌体DNA错误复制，抗菌后效应（PAE）拓扑异构酶IV(parC,parE)拓扑异构酶II(gyrA,gyrB)左氧氟沙星作用机制口服吸收良好，Fe2＋、Ca2＋、Mg2＋影响吸收吸收血浆蛋白结合率低（14-30%），分布广、组织浓度高分布经肝脏细胞色素P450系统氧化代谢大多数药物主要经肾脏排出，肾功能减退时需调整剂量排泄多数半衰期较长（5-7h，甚至10+h），可qd给药半衰期体内过程泌尿生殖道感染呼吸系统感染消化系统感染其它感染多重耐药的铜绿假单胞菌感染－环丙沙星包括成人患者伤寒沙门菌的治疗骨骼系统感染、皮肤软组织感染、败血症等广左氧、氧氟、环丙－TB左氧、莫西－非典型病原体临床应用天然耐药率极低，但后天耐药发展迅速本类药物间有交叉耐药与其他类抗菌药无交叉耐药常见耐药菌：大肠、金葡、铜绿、肠球耐药性卫生部全国细菌耐药监测网对大肠埃希菌的耐药率监测时间医院数环丙沙星左氧氟沙星莫西沙星2002-2003年-59.6%51.5%39.6%2004-2005年20家64.9%56.7%55.7%2006-2007年84家71.3%*67.2%*-*个别省市对环丙沙星的耐药率高于80%，对左氧氟沙星的耐药率接近80%2013年第一季度我院分离率前三位G+菌和G-菌对FQs耐药率63.7%大肠埃希菌药物金黄色葡萄球菌粪肠球菌屎肠球菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌环丙沙星31.7%86.3%左氧氟沙星65.4%40%70.8%耐药机制1靶位改变主要靶位的点突变可使ＭＩＣ上升，但达不到耐药。主要靶位多个突变或主次靶位同时突变，耐药上升。外膜通透性降低主动泵出系统的激活或外膜孔蛋白的表达改变。质粒介导此机制单独存在时只会使细菌产生低水平耐药。同时存在其他耐药机制时，可增强细菌耐药水平。防耐药突变浓度理论1防耐药突变浓度(mutantpreventionconcentration，MPC)是指抑制第一步或下一步耐药突变株生长所需的最低抗菌药物浓度。当药物浓度高于MPC时，病原菌必须同时发生2次或更多次耐药突变才能生长，MPC是严格限制耐药突变株选择的抗菌药浓度阈值。抗菌药浓度在病原菌的MSW(MPC与MIC间的浓度差，即耐药突变选择窗)之内时，耐药突变株会被选择性富集扩增。治疗肺链时，耐药突变株选择性增殖的风险：左氧＞加替＞莫西用法浓度依赖性抗菌药多数半衰期较长抗菌后效应明显多数qd给药高剂量不易耐药不良反应药物上市时间退市时间退市原因替马沙星19921992溶血性贫血、肝肾损害、低血糖司帕沙星19931995严重光毒性在法国被严格限制适应证格帕沙星19971999心脏不良事件曲伐沙星19971999严重肝毒性被美国严格限制使用，被欧洲终止上市克林沙星19991999严重光毒性和低血糖而撤回上市申请加替沙星19992006血糖代谢紊乱、心脏不良事件胃肠道反应CNS毒性皮肤及光敏反应跟腱炎心脏毒性血糖异常不良反应软骨损害肝功能异常最常见，氟罗、司帕、格帕10%，其它2-8%一般可耐受，停药可恢复常见胃部不适、消化不良、恶心、腹泻等胃肠道反应轻者失眠、头昏、头痛、眩晕、视觉异常（长期大量用药可致白内障、视力丧失、色觉障碍），重者精神异常、抽搐、惊厥发生率1.5-9%，诺氟、加替、莫西环丙氧氟左氧常见于用药剂量过大、有精神病或癫痫病史、与茶碱、非甾体抗炎药或CYP450抑制剂合用时机制：①含氟，具脂溶性，能透过血脑屏障②阻断抑制性神经递质GABA与受体的结合，中枢兴奋③N-甲基-D-门冬酰腺苷受体和兴奋性氨基酸受体激活中枢神经系统毒性皮疹、血管神经性水肿、皮肤瘙痒等。光照处皮肤瘙痒性红斑，重者糜烂、脱落，停药可恢复。发生率：洛美、氟罗司帕依诺克林曲伐加替莫西氧氟、环丙、诺氟与剂量密切相关，还与8位取代基、紫外光照射强度和时间及机体自身敏感性有关。机制：FQs进入皮肤受紫外光照射，药物吸收的光能激发活性氧产生，启动炎症反应而损伤皮肤。皮肤反应及光敏反应损伤幼龄动物负重关节的软骨，儿童关节痛和关节水肿。发生率与年龄、剂量相关，成人和儿童约为0.1%和2%-3%。培氟14%，其它1.5%机制：FQs与镁离子发生螯合反应，造成局部镁离子缺乏,进而影响软骨细胞表面整合素及其后续反应。软骨损害表现：血压升高或下降、心肌梗死、心动过缓、心律不齐或尖端扭转型室性心动过速(TDP)。发生率与剂量相关QT延长发生率：司帕格帕莫西加替吉米左氧环丙格帕沙星因发生严重尖端扭转型室速致死而被撤市。危险因素：合用可延长QT药(三环类抗抑郁药、胺碘酮、特非那定、红霉素、西沙比利等)，或引起心动过缓的药物(如普萘洛尔)，或CYP450抑制剂，电解质紊乱。机制：药物进入心肌细胞后，阻滞K+通道，使复极减慢，QT间期延长，引发心律不齐。心脏毒性表现：糖尿病者高血糖或低血糖，正常人高血糖，一般发生在用药3天之内。代表药物：克林沙星、加替沙星、左氧氟沙星加替沙星于1999年上市，2006年5月施贵宝将该产品全球撤市，2007年1月我国在说明书增添此项禁忌症。危险因素：合用口服降糖药，老人，糖代谢紊乱者，尤其肾功能不全的糖尿病患者机制：刺激胰岛素释放，影响葡萄糖转运，抑制糖异生。血糖异常不宜用于儿童（18岁）、孕妇、哺乳妇女不宜用于有精神病或癫痫病史者喹诺酮类过敏者禁用禁忌证与抗酸药、含金属离子的药物同服时，间隔2-4h。慎与茶碱类或非甾体抗炎药合用。大量使用或尿pH值在7以上时易出现结晶尿，故应多饮水，保持24h尿量在1200ml以上。保存时避免日照。应用洛美、氟罗、司氟、环丙时，患者尽量避免或减少日照。本类药物对血管有刺激性，高浓度或输注速度过快可引起静脉炎、局部疼痛等，故溶媒应不少于100ml，以250ml为宜，输注速度不宜过快，每100ml输注时间不少于1小时。注意事项常用喹诺酮类药物氟喹诺酮类药物药动学比较F-生物利用度t1/2-半衰期诺氟沙星环丙沙星左氧氟沙星洛美沙星帕珠沙星莫西沙星加替沙星F(%)35-4549-70近100近98/9096分布广广,胆汁脑脊液广广广广广t1/2(h)3-446-87-81.65128排泄肾脏胆汁肾脏胆汁肾脏肾脏肾脏粪便肾脏肾脏肾功减退轻度不减轻度不减减量减量减量不需减量减量宜空腹服用。口服生物利用度低，用于敏感菌所致肠道、泌尿生殖道感染，效佳，治疗呼吸道、皮肤、软组织和眼部感染，疗效一般。对支原体、衣原体、军团菌感染无临床价值。诺氟沙星：胶囊（氟哌酸）本类药物中，体外抗菌活性最强者。对铜绿假单胞菌活性强，常与其他药物联用治疗铜绿感染。用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨关节、腹腔及皮肤软组织感染。常见胃肠反应，餐后服可减轻。静滴时，局部血管刺激反应。可诱发跟腱炎和跟腱撕裂，老年人和运动员慎用。环丙沙星：胶囊/注射液全球129个国家18年临床应用，超过6亿张处方高效、安全。对MRSA、表葡、链球、肠球、厌氧的活性强于环丙沙星。支原体、衣原体、军团菌－较强作用。敏感菌引起的各种急慢性感染、难治性感染。不良反应发生率低（第4代以外的喹诺酮中最低）。主要不良反应是胃肠道反应。左氧氟沙星：注射液（可乐必妥/左克）、片（可乐必妥/来立信）莫西沙星：片/注射液（拜复乐）减少主动外排引起耐药(肺炎链球菌,金黄色葡萄球菌)增强抗G+菌活性减少G+菌耐药性的发生增强抗厌氧菌活性NHNNFHHOOOOHH3C阿扎环2004年居美国抗感染药物口服剂组第10位，销售额达2.3亿美元，市场增幅为3.5%；在注射剂组位于第28位，销售额是0.2亿美元，市场增幅为30.1%。半衰期12h，肝肾双通道排泄。抗菌活性强，对G＋菌作用强于同类药，且较少引起耐药。用于敏感菌所致呼吸道感染、皮肤软组织感染。经肾排泄少，不用于泌尿道感染的治疗。莫西沙星：片/注射液（拜复乐）1999年，因明显延长QT间期而被FDA要求在说明书中阐明。.-1.253.882.2716.34-2024681012141618安慰剂左氧氟沙星(1000mg)环丙沙星(1500mg)莫西沙星(800mg)P0.001莫西沙星致QT间期延长发生率1、使用莫西沙星存在爆发型肝炎的风险，可能导致致命性肝脏衰竭；并可能引起可能致命的大疱皮肤反应，如Stevens-Johnson综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）。2、莫西沙星禁止用于肝功能受损(ChildPughC)的患者以及转氨酶升高大于正常限度5倍以上的患者。3、如果上述早期体征或症状出现，患者应该停止使用莫西沙星的治疗并联系其主治医生。4、当处方莫西沙星时，应对以官方关于合理使用抗生素的指南为考虑依据，尤其是在治疗轻