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喹诺酮类抗菌药在感染病治疗中的适应证及其合理应用:专家共识专家共识专写组为提高抗感染治疗水平,促进合理用药,复旦大学附属华山医院抗生素研究所和《中国感染与化疗杂志》社于2008年8月3日在上海共同举办了“喹诺酮类抗菌药合理应用专家座谈会”。20余位来自呼吸科、血液科、肾病科、感染科、外科、ICU、妇产科、耳鼻喉科等各专业领域从事抗感染治疗的著名资深临床医学专家参加了会议,并达成了共识。现撰文如下,供各科医师应用该类药物时参考。一、背景情况喹诺酮类(quinolones),尤其氟喹诺酮类(Fluoroquinolones)药物是近20余年来发展最为迅速的化学合成抗菌药。该类药物的化学结构、作用机制均不同于其他抗生素或抗菌药。较早开发的氟喹诺酮类药物,主要对临床常见的需氧革兰阴性杆菌具有良好的抗菌作用,近年来上市的“呼吸喹诺酮类”药物增强了对肺炎链球菌及其他链球菌属等需氧革兰阳性菌的抗菌活性和对肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌的抗微生物作用。该类药物在体内感染部位组织体液浓度高,在一般抗菌药不易达到的肺上皮细胞衬液、前列腺组织、骨组织中浓度也可达到同期血药浓度的1～2倍;不良反应大多轻微;其消除半衰期较长,许多口服品种吸收完全,因此口服及静脉给药均可减少给药次数,并适宜于序贯治疗。该类药物的上述特点使其在抗感染治疗领域中广泛应用。我国自1985年第一个氟喹诺酮类药物诺氟沙星(Norfloxacin,氟哌酸)问世以来,数十种不同品种的口服或静脉制剂已投入临床应用,在治疗各类感染获得良好疗效的同时,也出现了病原菌耐药性的增长,且以大肠埃希菌为主。以耐药性增长最显著的大肠埃希菌为例,对氟喹诺酮类药物的耐药率自1989年的0～5%,至1992年的32%～41%,1993年至今已达50%～60%甚至更高[1-5]。肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌对该类药物的敏感性则有差别,产超广谱β－内酰酶(ESBLs)者耐药率较高,可达50%或更高,非产ESBLs者耐药率16%～40%。阴沟肠杆菌、沙雷菌属、变形杆菌属、志贺菌属等的耐药率多低于20%～30%,伤寒沙门菌等则10%[3-11]。左氧氟沙星等氟喹诺酮类药物对社区获得呼吸道感染的主要病原菌肺炎链球菌(包括青霉素不敏感株)、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等仍保持了良好的抗菌活性,对该类药敏感者达90%以上[3-4,7,12-13]。国内大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物耐药性迅猛增长的原因尚不完全清楚。然而自上世纪80年代末和90年代初以来该类药物的过度临床应用,则是耐药性迅速升高的重要原因之一。有报道先前使用氟喹诺酮类药物是出现氟喹诺酮类耐药大肠埃希菌(FREC)感染的独立危险因素[14]。此外FREC增多也可能与饲养食用动物中应用喹诺酮类药物有关。早在1998年世界卫生组织已报告中国在食用动物中每年使用喹诺酮类药物的量远高于英国、欧盟国家和韩国的总和[15]。当前喹诺酮类药物的不合理应用主要表现在:①在一些非细菌性感染患者中应用该类药物,如以病毒性感染为主的呼吸道疾病“上感”、急性支气管炎等疾病中的应用。②无指征的围手术期预防用氟喹诺酮类。③不进行病原菌药敏测定,广泛用于泌尿生殖系感染。④有可能导致细菌耐药的一日多次小剂量给药的治疗方案在我国仍普遍采用。在我国对氟喹诺酮类药物治疗各类感染的大系列的随机对照临床研究资料相对较少,但借鉴国外大量临床数据,包括基于充足的临床证据制定的各种感染病诊治指南,以及国内结合国情制定的各相关指南;参考国内近期细菌耐药性监测资料和对照我国药典临床用药须知中所列氟喹诺酮类药物适应证,仍可制定合理应用该类药物的策略,以减少氟喹诺酮类药物的无指征滥用,并减缓细菌耐药性的增长,从而延长该类药物的使用寿命。此即为专家达成共识的基础。二、喹诺酮类药物合理应用需综合考虑的因素目前萘啶酸在临床已不用,吡哌酸也很少应用,以下主要叙述氟喹诺酮类药物合理应用中需综合考虑的问题。(一)氟喹诺酮类药物的临床应用是否遵循循证医学的原则即是否遵循了在充足的临床证据基础上制定的国外、国内相关感染诊治指南,以及获准的临床适应证。因为指南中推荐的治疗方案,是经大量临床资料证实,并确立了其用于特定感染患者的有效性和安全性。需加以注意的是,在我国已获准生产的一些氟喹诺酮类品种的临床适应证是否有充足的临床证据(资料)支持。因为在国产氟喹诺酮类药物中,除个别品种外,均系仿制药,目前说明书中所列适应证远多于原研药说明书中所载。如咽炎、扁桃体炎、急性支气管炎、心内膜炎、化脓性脑膜炎等也列为适应证,而此并未见于原研药的适应证中,将药物用于缺乏充足临床依据的“适应证”,药物的有效性和安全性均难以预料。(二)氟喹诺酮类药物临床应用的安全性氟喹诺酮类药物临床应用大多较安全,但仍需注意:①在未成年人、妊娠期、哺乳期患者中应用的安全性和有效性并未建立,仍应避免使用。有报道以环丙沙星治疗小儿患者复杂性尿路感染有效,但鉴于该类药物对小儿骨、关节损害等不良反应增长的风险,一般情况下,仍不宜选用。②避免在有中枢神经疾病患者中的应用,因易发生抽搐等不良反应(参见下述)。③不同程度肾功能减退患者、高龄患者应用主要经肾清除的氟喹诺酮类药物,如氧氟沙星、左氧氟沙星等需依据肾功能减退情况减量用药。近年来伴随着该类药物的广泛临床应用,少见而严重的不良反应的发生日益受到高度关注[16]。以下情况均应充分权衡该类药物对患者的风险和受益后方可使用,尤其应避免在一些高危因素患者中的应用:①心血管系统,喹诺酮类药物可致QTc延长,偶可发展至尖端扭转室速(Torsadesdepointes)等严重心律紊乱。患者原有QTc延长、充血性心力衰竭、合并使用IA类和Ⅲ类抗心律失常药、低钾血症等均是出现QTc延长的危险因素。格帕沙星、司氟沙星相对多见,前者已因此退出市场。②肌肉骨骼系统,肌腱炎及肌腱断裂的不良反应在喹诺酮类药物中较其他类药物明显多见。近期美国食品及药品管理局(FDA)发布信息[17],要求在喹诺酮类药物处方信息中将该类药物应用可增长发生肌腱损伤风险的信息加框警示,并指出在以下人群中风险增大:大于60岁,使用糖皮质激素,接受心、肺、肾移植者。该不良反应可累及许多部位的肌腱,但以跟腱为多。培氟沙星、诺氟沙星、依诺沙星、司氟沙星、环丙沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星等均可发生此类不良反应[17-19]。③抽搐、幻觉、神志改变等严重中枢神经系统反应,原有癫痫等中枢神经系统基础疾病患者,肾功能减退患者应用主要自肾排出的喹诺酮类药物未减量者,易于发生上述不良反应。④严重肝损害致肝坏死或肝功能衰竭,曲伐沙星因此不良反应已被限制应用。⑤溶血尿毒症,如替马沙星所致的以溶血为主要表现的急性肾功能不全。该药已被停止临床应用,其他喹诺酮类药物中偶可发生[16]。⑥对血糖的影响,以加替沙星最为多见,可致低血糖或高血糖,因此使用过程中需严密监测血糖,糖尿病患者不宜应用。⑦主要或部分经肝酶系统代谢清除的氟喹诺酮类药物如依诺沙星、培氟沙星、环丙沙星等,可抑制茶碱类、咖啡因、华法令等在肝脏的代谢,致上述药物血浓度升高而致不良反应。⑧光敏反应和光毒性,洛美沙星、氟罗沙星、司氟沙星、依诺沙星、培氟沙星等相对较多见。(三)氟喹诺酮类药物各品种抗菌活性的差异氟喹诺酮类药物具有广谱抗菌活性,对需氧革兰阴性菌和革兰阳性菌均具良好抗菌作用,但不同品种对不同种类细菌的抗菌活性仍有差别。较早临床应用的环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星等主要对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌等革兰阴性菌具良好抗菌作用,而对革兰阳性菌,除对葡萄球菌(甲氧西林敏感株)有较好抗菌作用外,对社区获得呼吸道感染常见病原菌如肺炎链球菌、化脓性链球菌的抗菌活性均较低;近期临床应用的品种,如左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星等则增强了对肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体及嗜肺军团菌等社区获得呼吸道感染病原微生物的作用,因此又被称为“呼吸喹诺酮类”。由于抗菌活性的差别,环丙沙星等氟喹诺酮类药物并不宜用于治疗以肺炎链球菌、化脓性链球菌等为主要病原菌的社区获得性呼吸道感染,如社区获得性肺炎(CAP)等,呼吸喹诺酮类药物则有指征用于上述感染。(四)病原菌耐药性变迁情况需参考当前国内常见病原菌对该类药物耐药或敏感情况合理用药。大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物耐药性的迅猛增长是该类药物临床使用中需严加关注的问题。大肠埃希菌是尿路感染、生殖道感染和腹腔感染等的主要病原菌,该菌对氟喹诺酮类药物的耐药率已达半数以上,且所有氟喹诺酮类品种之间呈现交叉耐药,因此用于上述感染时宜参考细菌药敏结果选用(注:国内尚缺乏社区获得上述感染病原菌的药敏资料,现有耐药监测资料近90%菌株分离自住院患者)。社区获得性呼吸道感染,如CAP、慢性支气管炎或慢性阻塞性肺病伴急性细菌性感染(AECB或AECOPD)的主要病原菌:肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等的90%以上菌株对呼吸喹诺酮类药物呈现敏感,因此目前该类药物仍可按欧美国家及我国相关诊治指南所述作为初始经验治疗的选用药物。其他各种适应证的主要病原菌耐药情况可参见表1。因此,在我国需综合考虑上述各方面因素,并参照国内外临床和实验室依据,正确、合理应用氟喹诺酮类药物。可供参照的国内外主要依据有:①美国和欧洲等国家以及我国相关学会制定的指南中有关氟喹诺酮类药物临床应用指征;②中华人民共和国药典临床用药须知2005年版中所载喹诺酮类药物临床适应证等相关资料;③美国Physicians′DeskReference(PDR)2008中氟喹诺酮类药物临床适应证;④国内近5年来较大系列细菌耐药性监测资料。三、正确掌握氟喹诺酮类药物的临床适应证正确合理应用氟喹诺酮类药物的前提是仅在诊断为细菌性感染者,方有指征选用。在各种细菌所致的各类感染中如何正确选用氟喹诺酮类药物，综合国内外临床和实验研究证据和资料，叙述如下，供参考(表1)。表1氟喹诺酮类抗菌药的适应证a适应证主要病原[R（%）]b宜选品种说明e急性膀胱炎大肠埃希菌（53-71）、腐生葡萄球菌（30-35）环丙沙星等c、左氧氟沙星应参照药敏结果用药f急性肾盂肾大肠埃希菌（同环丙沙星等、左同上炎前）、奇异变形杆菌（21-29）、粪肠球菌（34-53）氧、氟沙星复杂性尿路感染大肠埃希菌（同彰）、克霉伯菌属（15-37）、（ESBLs-17，ESBLs+53）、铜绿假单胞菌（13-31）环内沙星等、左氧氟沙星同上淋菌性尿道炎、宫颈炎、直肠炎淋病奈瑟菌（84-88）不推荐应用氟喹诺酮类推荐头孢曲松、大观霉素非淋菌性尿道炎、宫颈炎沙眼衣原体、溶脲脲原体等氧氟沙星、左氧氟沙星作为道选药多西环素或阿奇霉素的替代选用药物慢性细菌性前列腺炎大肠埃希菌等肠杆菌科细菌（17-71）、粪肠球菌（同前）环丙沙星等、左氧氟沙星应参照药敏结果用药社区获得性肺炎肺炎链球菌（0-8.9）、流感嗜血杆菌（0-10）、卡他莫拉菌（0）、肺炎支原体、肺炎衣原体左氧氟沙星等呼吸喹诺酮类d以下患者的初始经验治疗方案之一：（1）有慢性心、肺、肝、肾等基础疾病；先前3个月内有抗菌药使用史的门诊患者（2）住院、非ICU及ICU患者；（3）有铜绿假单胞菌感染可能者：抗假单胞菌β内酰胺类+环丙沙星或左氧氟沙星医院获得性肺炎肺炎克霉伯菌等肠杆菌科细菌（17-37，ESBLs+53）、铜棣假单胞菌（13-31）、不动杆菌属（13-62）环丙沙星、左氧氟沙星等以下患者的初治经验治疗方案之一：（1）早发且无耐多药菌感染危险因素耆（2）迟发或有耐多药菌感染危险因素者：抗假单胞菌β内酰胺类+环丙沙星或左氧氟沙星或氨基糖苷类慢性支气管炎或慢阻肺急性细菌感染流感嗜血杆菌（同前）、肺炎链球菌（同前）、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌（同前）左氧氟沙星等呼吸喹诺酮类、环内沙星等（1）初始经验治疗方案之一。（2）有铜绿假单胞菌感染可能者宜选环丙沙星或左氧氟沙星急性窦炎肺炎链球菌（同前）、流感嗜血杆菌（同前）、卡他莫拉菌（同前）、铜绿假单胞菌左氧氟沙星等呼吸喹诺酮类、环丙沙星等初治经验治疗方案之一非复杂性皮肤及皮肤结构感染