噁唑烷酮类抗菌药物的设计、合成及筛选

天津师范大学硕士学位论文噁唑烷酮类抗菌药物的设计、合成及筛选姓名：李云申请学位级别：硕士专业：物理化学指导教师：魏冬青;刘登科20060401噁唑烷酮类抗菌药物的设计、合成及筛选作者：李云学位授予单位：天津师范大学相似文献(10条)1.会议论文刘默.刘颖.刘登科噁唑烷酮类抗菌药的研究进展2006噁唑烷酮类抗菌药是一类新型化学全合成抗菌药,具有抑制多重耐药革兰氏阳性菌的作用.该类化合物的代表药物利奈唑酮对革兰氏阳性菌以及多重耐药的病原体抗菌活性较好,耐受性良好.本文综述了噁唑烷酮类抗菌药的作用机制、抗菌活性、构效关系及其国内外研究进展情况.2.期刊论文张剑杰.徐伟华.张天卿.孙勤噁唑烷酮类抗菌药治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌重症肺炎的临床研究-现代实用医学2010,22(4)目的评价新型噁唑烷酮类抗菌药治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)重症肺炎的疗效与安全性.方法将60例痰培养确认为MRSA的重症肺炎患者随机分为2组,治疗组采用新型噁唑烷酮类抗菌药治疗;对照组采用万古霉素治疗.疗程均为14～21d.在治疗过程中及结束后对临床与微生物学疗效进行评价;同时观察两组之间不良反应的差异.结果治疗组的临床有效率为76.7%(23/30),对照组的临床有效率为36.7%(11/30),两组差异有显著统计学意义(P0.01):微生物学上的治疗有效率治疗组为86.7%(26/30),对照组为46.7%(14/30),两组差异有显著统计学意义(P0.01).治疗组中临床不良反应发生率10%(3/30),实验室异常事件发生率6.7%(2/30);对照组临床不良反应发生率6.7%(2/30),实验室异常事件发生率30%(9/30),两组差异有统计学意义(P0.05).结论新型噁唑烷酮类抗菌药用于MRSA重症肺炎的治疗疗效和安全性良好.3.期刊论文张胜权.吕利英.张书利.艾林噁唑烷酮类抗菌药的研究进展-国外医药(抗生素分册)2004,25(1)由于耐药菌的迅速增长,世界上许多制药公司都在积极开发新的抗菌药.噁唑烷酮类,以利奈唑胺(linezolid)的上市为标志,成为35年来首次上市的结构全新的抗菌药.该类药物作用机制独特,竞争性与核糖体50S亚基上的P-位点相结合,而导致肽转移酶无法与这一位点结合,抑制第一个肽键的形成,来发挥抗菌作用.构效关系研究显示5位碳链的最适长度是一个碳,N上的H为活性必需基团.4′-位与5-位取代基的脂溶性之间的平衡关系与抗菌活性有一定的关系.孟庆国和Lohray等对Brickner等报道的合成路线进行了改进.4.期刊论文邹翠.周鲁新型(噁)唑烷酮类抗菌药的研究进展-国外医药（抗生素分册）2006,27(4)对新型噁唑烷酮类抗菌药的作用机制、构效关系、代表药物的抗菌活性及药物动力学进行了综述.5.期刊论文李占潮.吕庆章.LiZhanchao.LvQingzhang噁唑烷酮类抗菌剂的QSAR研究-计算机与应用化学2006,23(7)为了指导设计合成更高生物活性的噁唑烷酮类化合物,本文利用Hyperchem7和ChemOffice2004软件包计算了60个噁唑烷酮类化合物的物理化学、电子结构、拓扑指数等参数,利用偏最小二乘、穷举回归和混沌遗传算法训练的人工神经网络方法建立了定量构效关系模型,根据模型详细讨论了这些参数对抗菌活性的影响,结果表明:当该类抗菌化合物具有较大的水合能和分子表面积时有利于提高抗菌活性;当具有较低的最低空轨道能、结合能、分子拓扑指数和较小的分子体积时对提高其抗菌活性有利.6.学位论文赵肖玉新型抗菌药利奈唑胺及其类似物的合成初探2007利奈唑胺(Linezolid，Zyvox，U-100766，PNU-100766，利奈唑酮，吗啉噁酮)为新型噁唑烷酮类抗菌药，由美国Pharmacia&Upjohn公司研究开发，2000年4月18日被美国FDA批准上市。近年来，抗生素的广泛使用甚至滥用，使细菌的耐药性日益严重，耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)，耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)，耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)，多重耐药性结核杆菌，尤其是耐万古霉素肠球菌(VRE)的出现，给临床治疗造成了困难。为了解决耐药菌感染问题，世界上许多制药公司和药物化学家正努力研制、设计筛选具有新化学结构，新作用机制或新作用靶点的新型抗菌药。利奈唑胺是历经30多年的研究而开发出的新一类抗菌药物。该类药物结构新颖，作用机制独特，主要抑制细菌蛋白合成的早期阶段，它选择作用于50S核糖体亚单位上与30S亚基的结合点，以阻止70S起始复合物的形成，从而抑制细菌蛋白质的合成。这种全新的作用机制使得噁唑烷酮类抗菌药与其他抗菌药物无交叉耐药性而备受国内外医药界关注，在治疗耐多种药物的革兰氏阳性菌和结核杆菌感染方面显示出极好的前景，有望成为继磺胺类，喹诺酮类之后又一大类新型合成抗菌药。所以近年来，国内外众多研究者对其类似物研究较多，旨在研发出具有自己知识产权的活性类似物。利奈唑胺(Linezolid，(S)-N-((3-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺)其结构中含有药效必须的噁唑烷酮环，这就决定了合成的关键是关环反应，其所需的试剂较苛刻且昂贵；噁唑烷酮环5位碳原子的立体构型必须为S型，R型无效。本研究全面考察了利奈唑胺报道的合成路线，选择出了一条可行的全合成路线，并在该路线的基础上成功合成出了9个类似物供抑菌实验。利奈唑胺的合成，首先以吗啉和3，4-二氟硝基苯为原料，经取代，还原，酰化制得中间体N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺，此后沿用专利WO02085849的路线进行重复，参考其他文献，初步确定了一条最佳路线，并在其基础上进行改进。7.期刊论文任少华.秦丽君.胡华成噁唑烷酮类抗菌药利奈唑胺的临床研究进展-中国医院用药评价与分析2002,2(5)利奈唑胺(linezolid,PNU-100766)系第一个应用于临床的新型噁唑烷酮类(oxazolidinone)抗菌药,在英、美等国已相继获准上市.利奈唑胺在体内、外对可能引起社区和院内感染的各类革兰阳性球菌均具高度抗菌活性.有关该药治疗社区获得性肺炎、院内获得性肺炎以及皮肤和软组织感染等疾病的一系列Ⅲ期临床实验研究表明,利奈唑胺的临床疗效优于或等同于常规抗菌药物,对甲氧西林耐药葡萄球菌(MRSA)、糖肽类耐药肠球菌、青霉素耐药肺炎链球菌等引起的感染也有显著疗效,而且毒性很小.因利奈唑胺的结构和作用机制独特,故细菌不易对其产生耐药性[1-3].本文着重综述利奈唑胺的临床研究进展.8.学位论文刘博喹诺酮类及噁唑烷酮类抗菌药的设计与合成2006喹诺酮类抗菌药和噁唑烷酮类抗菌药以其较好的疗效在临床上得到了广泛应用。由于中国对这两类药物的研究起步较晚，再加上国外大型制药公司和科研单位利用知识产权的规则扩大专利的外延，使得这两类药物的研究越发艰难。为了开发具有自主知识产权的喹诺酮类抗菌药和噁唑烷酮类抗菌药，在进行me-too药物研究的同时，我们将手性中心引入目标化合物，合成手性抗菌化合物。本论文的前两个部分完成了以下工作：1，设计并合成帕苏沙星类似物4个，其中2个具有良好的抑菌活性。化合物I-2-7的体外抑菌活性略强于帕苏沙星，而且动物实验表明其神经毒性极低，具有良好的开发前景，目前更为详细的药理实验正在进行中。2，合成新喹诺酮母核两个，并在其基础上合成了10个最终产物，并通过核磁、质谱、元素分析等进行结构确证。部分化合物的体外抑菌活性与替马沙星相当。但是由于其8位含氟，具有潜在的光毒性，所以停止了新化合物的合成。3，合成侧链是手性甲基哌嗪的喹诺酮类化合物32个，对其中的14个进行体外抑菌活性测试，结果表明R构型的药物与S构型的药物之间存在差异，但规律性不强。I-4-51和I-4-52等8个化合物的体外抑菌活性都很优异。4，找到了一条原料价廉易得、操作简便、条件温和安全的由手性氨基酸出发制备手性甲基哌嗪的合成路线，并将其扩展至不同的氨基酸原料，不同的伯氨合成砌块。30个实验研究证明该反应具有通用性。5，设计并实施了一条合成噁唑烷酮的新路线，特点是最后才和制得的手性侧链进行偶联，降低了成本。目前正在进行偶联条件的摸索工作。论文的第三部分是合成一个蛋白酶抑制剂，期望可以用于非典的预防和治疗。关键词：抗生素，喹诺酮，噁唑烷酮，抑菌活性，手性9.期刊论文任少华.秦丽君.胡华成噁唑烷酮类抗菌药利奈唑胺的临床研究进展-中国药房2003,14(2)利奈唑胺(linezolid,PNU-100766)系第一个应用于临床的新型(口恶)唑烷酮类(oxazolidinone)抗菌药,在英、美等国已相继获准上市.10.期刊论文汤明.柏杨.陶春元.彭游噁唑烷酮类抗菌药的合成研究进展-九江学院学报（自然科学版）2006,21(2)1引言近年来,抗生素的广泛应用甚至滥用,使细菌的耐药性问题日益严重[1-3].临床上已发现许多新的耐药株,其中严重危及临床治疗的耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)[4]及耐万古霉素的肠球菌(VRE)以及耐青霉素的肺炎链球菌(PREP)[5,6].本文链接：授权使用：上海海事大学(wflshyxy)，授权号：c1e8d0c6-e212-4f06-9326-9dec01006240下载时间：2010年9月9日