喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37(1)

是否所有的SSRI都一样？－－喜普妙®（西酞普兰）药理学的特点重性抑郁和心境抑郁的病理基础－1HPA轴活性增高。尿游离皮质醇升高。ACTH对CRF负荷试验反应性增高。脑脊液CRF升高。肾上腺增生。皮质醇分泌增多。脂肪组织重新分布，骨钙丢失。抑郁症的病理基础－2甲状腺轴。TSH对促甲状腺素释放激素（TRF）反应迟缓。脑脊液TRF水平升高。自身免疫性甲状腺炎。其他改变-脑脊液生长激素释放抑制因子水平降低。抑郁症的病理基础－3免疫系统改变。免疫激活(巨嗜细胞、单核细胞、小胶质细胞，星型胶质细胞）－由于血浆和脑脊液致炎细胞因子水平升高（IL-1、-6，肿瘤坏死因子；血浆急性期蛋白升高；抗炎细胞因子降低（IL-4,-10）。免疫抑制－自然杀伤细胞活性降低；T-cell应答减低。抑郁症的病理基础－4脑结构改变-神经退行性证据。皮层下和脑室周围密度增高。海马和颞叶体积减小。大脑，神经发育减缓和细胞凋亡。痴呆的诱因。抑郁症的病理基础－5神经递质功能改变。血小板－2密度增高，淋巴细胞－肾上腺素受体增高。大脑M1受体和胆碱能活性增加。脑脊液内高香草酸浓度减少。抑郁症病理基础－65－羟色胺系统改变。自杀者脑脊液内5-HIAA水平降低。大脑血小板转运子活性降低；转运子异常等位基因频率升高。血小板膜上5HT2A受体密度升高，但是对5HT的反应降低。血浆色氨酸水平降低，由于吲哚胺－2，3－二氧化酶通路代谢增快。抗抑郁药带来的思索单胺递质系统功能低下仅是抑郁症的表象，真正的机制有待进一步研究。基于单胺递质开发的抗抑郁剂（无论高选择性药物或者多重作用药物）都通过调节突触间隙单胺递质的浓度，最终影响突触后的变化达到抗抑郁作用。目前的研究显示，不同单胺递质通路的抗抑郁剂总体疗效相当。对临床医师而言，抗抑郁剂的选择是一个挑战。大量的临床经验和研究对急性期和长期治疗的疗效与TCAs比较具有高度安全性和耐受性心血管系统的安全性高对焦虑症状的疗效对老年患者的疗效、耐受性和安全性在全球范围公认的一线抗抑郁药物西酞普兰是欧洲目前处方最多的抗抑郁剂西酞普兰在美国和加拿大上市最晚，但是成长最快，并且成为美国新患者的处方最多的抗抑郁剂。StahlSM.JAffectDisord1998;51:215-235JoubertA,SteinDJ.ReviewsinContemporaryPharmacotherapy;10:79-13为什么SSRIs是一线抗抑郁药物?简单&熟悉StephenStahl.JClinPsychiatry,1998是否所有的SSRIs都一样？同一类型的5个药物还是5个各不相同的药物?虽然都具有5-HT再摄取抑制的共同作用机制，但各种SSRIs是不同的。抑郁症：神经生物学基础抑郁症的神经生物学机制：单胺假说单胺神经递质系统必须同时出现下列两种变化，才能表现抑郁症症状：１、突触间隙单胺递质浓度下降２、突触后膜单胺受体向上调节SSRI的作用机制选择性作用于5-HT神经元突触前膜的再摄取泵（一种主动摄取单胺类神经介质入突触前神经元的耗能过程，为膜上蛋白质），抑制5-HT的再摄取，提高突触间隙中5-HT的水平，使5-HT系统功能增强。长期给药由于提高5-HT对突触后膜受体作用而导致受体密度或活性下调。SSRIsAction:Antidepressantblocks5HTreuptakebothatthedendritesandattheaxon6-36StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)Theincreasein5HTcausestheautoreceptorstodesensitize/down-regulate6-37StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)Thedown-regulationoftheautoreceptorscausestheneurontoreleasemore5HTattheaxon6-38StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)Theincreaseof5HTattheaxoncausesthepost-synapticreceptorstodesensitize/down-regulate,reducingsideeffects6-39StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)喜普妙的一些数据西酞普兰－－消旋化合物不同SSRI之间的药代动力学差异94644480100吸收率(%)NoNoYesNoYes是否线性药代动力学NoNoYesNoNo是否受进食影响50–30010–5050–20020–8020–60剂量范围(mg/day)15202524–7235半衰期t1/2(hour)2–82–86–86–83–4达峰时间(hour)7795999480蛋白结合率％帕罗西汀舍曲林氟伏沙明西酞普兰VanHarten,1993;Preskorn,1994;Preskorn,1997;Dataonfile.氟西汀2C192D63A4西酞普兰去甲基西酞普兰去二甲基西酞普兰36%34%30%100%2D6稳态血浆浓度相对5-HT再摄取抑制力(40mg)(citalopram=1)nmol/L2601.01000.1100.01代谢途径：CYP同工酶Basedon:vonMoltkeetal.DrugMetabDispos29:1102-1109,2001喜普妙及其代谢物结构活性代谢物浓度低,几乎不产生临床意义去二甲基-西酞普兰喜普妙去甲基西酞普兰西酞普兰-N-氧化物NHHCH2CH2CH2NCH3CH3NHCH3NCH3CH3ONCFN西酞普兰去甲基西酞普兰去二甲基西酞普兰Steady-stateconcentrations(mmol/L)5004003002001000Citalopramdose(mg)10203040506070西酞普兰的血药浓度非常稳定喜普妙具有线性药代动力学特点必要时，加量可以进一步获得疗效疗效特点Medline检索30篇文献：已发表或在重要医学大会演讲的有关西酞普兰治疗抑郁症随机双盲临床试验的研究结果。结果：西酞普兰短期和长期疗效非常明确抗抑郁总体效应与TCA，其他SSRI相当；改善抑郁伴焦虑非常明确（与帕罗西汀相当）；起效快于氟西汀，舍曲林，丙咪嗪和米安舍林；完全缓解率50－70％西酞普兰的特色特色一：喜普妙是选择性最强的SSRIHyttelJetal,1995选择性比较invitro(IC50NA/IC505-HT)西酞普兰舍曲林帕罗西汀氟伏沙明氟西汀体外实验(IC50NA/IC505-HT)3500300025002000150010005000特色二：喜普妙引起的药物相互作用少代谢酶(常见底物)氟西汀（去甲氟西汀）舍曲林（去甲舍曲林）帕罗西汀氟伏沙明西酞普兰（去甲基代谢物）CYP1A2咖啡因，氯氮平，丙咪嗪，＋（＋）＋（＋）＋＋＋＋＋（0）CYP2C9甲苯磺丁脲＋＋（＋＋）＋（＋）＋＋＋0（0）CYP2C19华法令，甲苯磺丁脲＋/＋＋（＋/＋＋）＋/＋＋（＋/＋＋）＋＋＋＋0（0）CYP2D6抗心律失常药，受体阻滞剂，抗精神病药，阿片类，三环类＋＋＋（＋＋＋）＋（＋）＋＋＋＋0（＋）CYP2E1茶碱，乙酰氨基酚，乙醇－（－）－（－）－－0（0）CYP3A4钙通道阻滞剂，华法令，大环内酯类抗生素，抗组胺药＋（＋＋）＋（＋）＋＋＋0（0）0=少或无抑制;+=轻度抑制;++=中度抑制;+++=强抑制;-=不详1.GreenblattDJetal,19982.陈彦方CCMD-3相关精神障碍的治疗与护理3.顾牛范精神医学新进展大鼠LD50测试中极低的毒性西酞普兰氟西汀帕罗西汀舍曲林LD50(mg/kg)218615827482043特色三：喜普妙过量安全性高特色三：喜普妙过量安全性高瑞典中毒信息中心的资料（N=108）西酞普兰600mg（n=41）-恶心,头晕,心悸,震颤,思睡西酞普兰600mg-1.9g（n=34）-惊厥6/34（18%）西酞普兰1.9g-5.2g（n=19）-惊厥9/19（47%）“…另有约35%的患者ECG出现非特异性ST-T改变和QRS增宽，但未发现具有临床意义的心律失常…”特色四：喜普妙的心血管安全性高不导致直立性低血压1在长期治疗中，未发现血压的改变2对QTc间期无影响31.ChristensenPetal.Psychopharmacol1985;86:383-385.2.LybyKetal.Long-termsafetyofcitalopram.Presentedat:XVIthCINPcongress,Munich1988.3.Dataonfile.H.LundbeckA/S.(PhaseI,II,III).１、对精神运动性行为几无负面影响（Fairweather等，1997）２、镇静作用轻微（Lader等，1986）３、能改善痴呆伴抑郁患者的认知功能（Nyth等，1992）特色五：影响认知功能较少特色六：喜普妙没有明显的激活作用和过度镇静作用镇静作用激活作用氟伏沙明帕罗西汀西酞普兰氟西汀舍曲林以上结果来自加拿大抑郁症诊断和药物治疗指南以及药物制造厂家关于不良反应发生率的报告1.GuidelinesfortheDiagnosisandPharmacologicalTreatmentofDepression,FirstEdition19992.CompendiumofPharmaceuticalsandSpecialties,36thed.CanadianPharmacistsAssociation,2001ReesalR.Diagnosis2001帕罗西汀氟伏沙明西酞普兰舍曲林氟西汀抗抑郁需要考虑全面症状的恢复抑郁症患者极有可能同时出现疲乏和失眠＝失眠疲乏86％的抑郁症患者感到疲乏79％的抑郁症患者出现失眠NakaoM,YamanakaG.KubokiT.Majordepressionandsomaticsymptomsinamind/bodymedicineclinic.Psychopathology2001;34:230-5WadeAetal,1999特色七：喜普妙不影响体重抑郁患者一年的体重变化+10+7.5to10+5to7.5+2to5.5+1to2.5-1to+1-2.5to–1-5to–2.5-7.5to–5-10to7.5+10051015202530354045体重变化（kg）病人的百分数0.201.141.705.5019.540.320.66.252.481.520.38体重增加体重减少特色八：喜普妙不良反应少*p0.053020101020030******%ofpatients视物模糊心悸腹泻便秘震颤头昏出汗增加衰弱嗜睡失眠口干恶心头痛安慰剂(N=486)西酞普兰(N=1083)感冒样症状失眠恶心不平衡，易摔到感觉异常易激惹(激越)FINISHBerberM,etal.JClinPsych1998;59:5抗抑郁剂的撤药综合征特色九：西酞普兰引起撤药综合征风险小高低西酞普兰氟西汀舍曲林中等氟伏沙明帕罗西汀ReesalR.TheCanadianJournalofDiagnosis,November1999.三环类，MAOIs和文拉法新引起撤药综合征的风险高syndrome西酞普兰的高度选择性带来的临床优势尽管目前所有的抗抑郁剂的总体疗效几乎相当，高度选择增加了药物的安全性，从而更有利于疗效的发挥。不良反应轻微，提高治疗的依从性药物相互作用少，可以应用不同的人群西酞普兰尤其适合治疗综合医院常见的抑郁障碍。