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围生期用药安全扬州大学第四临床医学院2015年11月12日50年代末在西德英国等地开始使用沙利度胺-反应停（Thalidomide）治疗早孕反应.澳大利亚首先报道,孕妇分娩肢体缩短合并或完全缺失的婴儿—海豹综合征。唤起人类对药物致畸作用的高度警惕。形成并发展成新的分支学科-围产期药理学。50年代初在妊娠早期以大量己烯雌酚,乙底酚治疗流产.1953年研究证明其效.60年代发现曾在早孕使用该药的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌.妊娠用药安全典型事例致人类畸形的多种原因•遗传因素:20%•染色体异常:5%•环境因素:10%•放射:1%•感染:2-3%•药物及化学物质:4-5%•多因素(遗传+环境)65%药物对妊娠的影响•无影响•自然流产•胎儿结构异常(先天畸形)：难以估计有多少畸形与药物有关，多少药物有潜在致畸作用。•影响胎儿生长发育(IUGR)•功能缺陷•早产药物对胎儿毒性的判断药物经胎盘至胎儿的量母亲用药剂量大小、蓄积量、用药时间胎盘,胎儿的药代动力学影响药物的分子量：大小药物的通透性：脂溶性、水溶性药物的分布药物的代谢药物的排出药物的胎盘运转方式1，简单扩散-主要方式，与药物分子大小、解离度及脂溶性有关。小于1000的脂溶性分子和小于100的水溶性分子可迅速扩散通过胎盘。水溶性大分子药物非常缓慢地通过，药物与白蛋白结合后不能通过胎盘。2，易化扩散-需要通过细胞膜上的载体转运，但不耗能，取决于浓度差，如葡萄糖。3，主动转运-细胞膜提供载体并耗能，如维生素、氨基酸、Ca离子的转运。4，特殊方式-大分子如病毒、免疫球蛋白通过胞饮作用由母体转运至胎儿。胎盘转运速率•1，胎盘因素-膜面积、厚度和两侧的血流•有效膜面积随胎儿生长而迅速增大。妊娠早期胎盘膜较厚，减少药物转运。•2，药物因素：与药物性能、代谢、给药方式、解离度、蛋白结合力等有关。•药物分子处在非解离情况下，水溶性较低，脂溶性较高，易通过胎盘；解离后水溶性增大，脂溶性降低，不易通过胎盘。药物与血浆蛋白结合力•药物与血浆蛋白结合可妨碍药物通过胎盘。当药物在母体与血浆蛋白结合增多，游离型药物减少时，进入胎儿体内的药物可减少，反之则增多。•潜在性胚胎毒药物最重要的化学特性是它的脂溶性，易通过胎盘，用药愈久，进入胎儿停药物愈多，愈易对胎儿造成毒害。孕妇用药的药物代谢特点•药物的吸收:早孕反应，消化道张力活动减弱，胃酸减少等，使药物吸收减少。•药物的分布：血浆增多50%，体重增加，药物浓度稀释，有利减少胎儿吸收药物。•药物与血浆蛋白结合：妊娠使结合能力降低的药物有-安定、苯妥英钠、苯巴比妥、地塞米松、利多卡因、杜冷丁、心得安、水杨酸、磺胺异恶唑等。•肝的代谢功能和肾的排泄功能的变化。药物暴露于胎儿的时间及长度•受精后2-3周,受精卵着床前后,遵循”全”或”无”原则:”全”-影响严重,胚胎死亡,流产;“无”-无影响或少量细胞受损,代偿.•受精后3-8周(停经后5-10周)-致畸形高度敏感期:根据时间-时间长,受累多程度严重;药物毒力-细胞毒,影响大;孕母状态-发热,营养不良,诱导损害致畸物质定义•当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿永久性身体残缺或功能损害的物质.•与母体和胎儿的个体基本遗传结构有关,如氨基糖苷类抗生素与先天性耳聋的发生.•多种药物致畸作用可以相加或减弱.妊娠期用药对胎儿危险度分类•A:以人类为对照组,对胎儿无危险,如多种维生素.•B:在动物实验中未显示对胎儿的危险,但无孕妇对照组;或动物实验显示对胎仔不利,但人类对照组无不良影响,如青霉素类.•C:对人类和动物无恰当研究,或动物实验对胎仔不利,但对人类无有价值证据.大多药物属于此类,应慎用,如大多数降压药物.•D:已证明该药物对胎儿有害,原则不用,权衡利弊使用,如抗癫痫药.•X:已证明对胎儿致畸危险明显,绝对禁用!如异维甲酸.药物致畸的动物实验•动物致畸实验尚不能精确预告药物对人类的致畸作用。•1、假阴性动物实验-反应停1片在早孕期便可致畸。但大鼠、小鼠、兔、狗、8种灵长类动物仅偶见致畸。•2、假阳性动物实验-小动物对致畸作用的敏感度高于人类。2000种动物致畸的化合物仅有少数对人类致畸。•3、动物实验不够准确-不同种动物肝酶和代谢不同，致畸性很不一致。个体差异与致畸•1、不同个体存在不同的遗传学基因差异，对某种药物的耐受和反应不同。如某些存在线粒体酶缺陷的个体使用氨基糖苷类抗生素会造成耳聋，而大多数人可正常使用。药物致畸的分子学原因。•2、同一个体在不同情况下对药物的致畸作用有影响。疾病、高热、营养不良、不良嗜好、环境因素、情绪等都可能有协同作用。致畸是多因素作用的结果。妊娠期常用抗生素药物FDA分类•青霉素类,头孢菌素族,大环内脂类,磷霉素,林可霉素,克林霉素,壮观霉素,甲硝唑,呋喃妥英:B.•克拉霉素,螺旋霉素,氯霉素,甲氧苄氨嘧啶,万古霉素,氟奎诺酮类(XX沙星，致关节病变）,氨曲南,泰能，氟康唑，依曲康唑，氯喹，无环鸟苷，更昔洛韦，甲苯咪唑:C.•氨基糖苷类:除庆大(C)外均为D,耳毒性,耳聋，禁用.•磺胺类:C/D.四环素族:D，致骨骼发育异常，禁用.•抗结核药:乙氨丁醇B;异烟肼,利福霉素,吡秦酰胺C.抗真菌药物•两性霉素,特比萘芬(兰美抒,丁克):B.•氟康唑(三维康，长期大剂量使用可致畸),伊曲康唑(斯皮仁诺),酮康唑:C•灰黄霉素:D.•咪康唑(达克宁),克霉唑,制霉菌素:可在孕期作阴道局部用药.•抗麻风药物:氯法齐明-C.抗病毒药物•阿昔洛韦,泛昔洛韦(丽珠风),伐昔洛韦(丽珠威),替比夫啶、去羟肌苷:B.动物实验有致畸，孕期避免使用。•阿糖腺苷,金刚烷胺,无环鸟苷,更昔洛韦,奥司它韦,拉米夫啶,齐多夫啶,阿德福韦,阿巴卡韦,干扰素:C.大多动物实验有胚胎毒性，应禁用。•叠氮胸苷:B/C.•依非韦伦:D.利巴韦林:X.抗寄生虫药物•抗疟原虫药物:氯奎,乙胺嘧啶-C;奎宁-D.•抗蠕虫药物:甲苯咪唑,噻苯咪唑,阿苯达唑(肠虫清)-C;枸橼酸哌嗪,吡喹酮-B.•抗弓形虫药物:阿奇霉素-B;磺胺,乙氨嘧啶,螺旋霉素-C.•抗阿米巴，滴虫药物：甲硝唑-B,无致畸作用（避免早孕期、大剂量使用）。替硝唑-禁用于孕早期。解热镇痛药•扑热息痛(必理通,百服宁,泰诺林等):B.•布洛芬(芬必得),双氯芬酸类(扶他林等),奈普生,消炎痛:孕早期B;孕后期D,可致动脉导管狭窄,胎儿脑室出血,坏死性小肠炎.•水杨酸类:C/D.小剂量阿司匹林可于孕早期.•西乐葆(塞来昔布),萘丁美酮,美洛昔康(莫可比),吡罗昔康:C/D.•来氟米特(爱诺华):X!（用于类风，SLE)抗高血压药物•甲基多巴:B.肼苯达嗪,可乐定:C.•钙通道拮抗剂:~~地平:C.•血管紧张素转换酶抑制剂:~~普利:C/D.•-受体阻滞剂:~~洛尔:C/D，如用于孕中晚期.•血管紧张素2受体拮抗剂:~~沙坦:C/D，同上.•利尿剂:氢氯噻嗪,吲达帕胺:B/D;氨苯蝶啶,呋噻米(速尿):C/D.利尿酸:C;乙酰唑胺:D.•硝普钠,酚妥拉明(立其丁),哌唑嗪:C.抗癫痫药物•癫痫本身与抗癫痫药物都增加畸形发生率,导致畸形原理与叶酸缺乏有关,加服叶酸可降低致畸率,剂量4mg/日.新生儿补VitK。•妥泰(托吡酯),乙琥胺,奥卡西平,左乙拉西坦,拉莫三嗪:C.•苯巴比妥,异戊巴比妥,苯妥英钠,卡马西平,扑米酮,德巴金(丙戊酸钠):D.可致智力低下，小头，先心，唇腭裂，染色体异常，NTD等。•必须用药者,应加强产前诊断.镇静催眠药物•思诺思(酒石酸唑吡坦)B,孕头三月不宜使用.•氯美扎酮,司可巴比妥,硝西泮,溴西泮:慎用.•苯巴比妥,氯硝西泮,奥沙西泮,咪达唑仑(多美康,弗赛得,速眠安):D.•三唑仑，艾司唑仑:X.唇腭裂等。抗精神病药物•氯氮平:B.•舒必利,五氟利多,硫必利:慎用.•氯丙嗪,奋乃静,癸氟奋乃静,氟哌噻吨,珠氯噻醇,癸氟哌啶醇,氯普噻吨,洛沙平,三氟拉嗪,喹硫平,利培酮,奥氮平,齐拉西酮:C.抗抑郁药物•马普替林(路滴美):B.•吗氯贝胺,度洛西汀:慎用.•文法拉辛:不宜使用.瑞波西汀(叶洛抒):禁用.•阿米替林,氯米帕林(氯丙咪嗪,胺那芬尼),氟西汀(百优解,优克,开克),多噻平,氟伏沙明,曲唑酮(美素玉),米氮平,舍曲林(郁乐复):C.•匹莫林:B.利他林:C.•帕罗西汀(赛乐特):D.抗焦虑药物•丁螺环酮(奇比特):B.坦度螺酮:慎用.•阿普唑仑,地西泮(安定),氯氮卓(利眠宁),氯硝西泮,劳拉西泮:D.•艾司唑仑:X.•乘晕宁(茶苯海明):B.强镇痛药物•哌替啶,美沙酮:B/D(如在产前长期大量使用).•吗啡,喷他佐辛,芬太尼:C/D(同上)•丁丙诺啡,曲马多,耐而可(重酒石酸二氢可待因酮+扑热息痛):C.•海洛因:致畸率不/略升高,但有生长迟缓,围产儿死亡率升高.新生儿成瘾现象明显.麻醉药物•氯胺酮,氟烷,恩氟烷,硫喷妥钠,普鲁卡因,利多卡因,罗哌卡因:B.•地卡因,苯佐卡因,布比卡因,依托咪酯,泮库溴胺:C.抗肿瘤药物•几乎所有抗肿瘤药物都对胚胎有不良影响,孕妇应用这些药物有极大的风险,致畸率高.如必须使用这些药物,先权衡利弊,并做好产前诊断.腭裂，眼缺陷，肾缺陷，缺指趾。•甲氨蝶呤,氟脲嘧啶,甲地孕酮,甲羟孕酮,戈舍瑞林:X.•左旋门冬酰胺酶,西(利)妥昔单抗,放线菌素D:C.•其他大多数抗肿瘤药物都属于D类.消化系统药物•法莫替丁(高舒达),雷尼替丁,西米替丁(泰为美),埃索美拉唑,雷贝拉唑,尼扎替定,硫糖铝,潘托拉唑:B.•奥美拉唑(洛赛克，动物实验未见致畸),碳酸钙,枸橼酸铋雷尼替丁:C.•丽珠得乐（枸橼酸铋钾）,丽珠胃三联,吉法酯,哌仑西平:禁用.消化系统药物•解痉药物：阿托品，颠茄，东莨菪碱，溴丙胺太林（普鲁本辛）—C。山莨菪碱，奥替溴铵(斯巴敏）—慎用。甲氧氯普胺（胃复安）—B。•胃动力药:多潘立酮(吗丁啉），莫沙必利（加斯清，瑞琪）—慎用。•缓泻剂：比沙可啶，乳果糖—B。酚酞—C.•利胆药：熊去氧胆酸-B,鹅脱氧胆酸-慎用。•导泻剂：石蜡油，蓖麻油—禁用。呼吸系统药物•祛痰药：必嗽平（溴己新)，沐舒坦（氨溴索），吉诺通—孕早期慎用。•镇咳药：咳必清（喷托维林）—禁用。可待因—C/D。•平喘药：爱全乐（吸入用异丙托溴铵），博利康尼（特布他林），安可来（扎鲁司特），布地奈德吸入剂—B。•美普清（丙卡特罗），畅诺（塞曲司特）—禁用。呼吸系统药物•平喘药：氨茶碱，苏川平（复方羟丙茶碱去氯羟嗪胶囊），辅舒酮（丙酸氟替卡松)，丙酸倍氯米松(必可酮），肾上腺素，沙丁胺醇（舒喘灵，万托林），沙美特罗替卡松（舒利迭）—C。•抗感冒药：百服宁，泰诺，新康泰克，惠菲宁等复方制剂孕妇慎用；惠菲宣，孕早期禁用。抗变态反应药物•苯海拉明，氯苯那敏（扑尔敏），氯雷他啶（开瑞坦），赛庚啶，西替利嗪（斯特林），阿伐斯汀（新敏乐）—B.•异丙嗪（非那更），地氯雷他啶，酮替芬，左卡巴斯汀（立复汀），氮卓斯汀（爱赛平喷鼻剂），非索非那定（阿特拉）—C。•依巴斯汀：慎用；咪唑斯汀：不建议使用。曲尼司特—禁用。激素类药物•雄激素：睾酮，甲二氢睾酮，丙酸睾酮，十一酸睾酮，丹那唑，替勃龙（利维爱）—X.禁用，女胎男性化。•合成代谢药：司坦唑醇—X.•雌激素：己烯雌酚等—X，孕早期禁用，大剂量使用可能导致女婴阴道癌，泌尿生殖道异常，降低女性后代的生育能力；增加男性后代发生尿道下裂的危险。激素类药物•孕激素：•黄体酮，地屈孕酮（达芙通）-无资料表明妊娠期不能使用。•甲地孕酮（妇宁），甲羟孕酮（安宫黄体酮):有报道大剂量使用后导致胎儿先天畸形；也有资料认为“不会导致女胎男性化。妊娠中母亲用羟孕酮治疗的107例婴儿经随访发现均为正常。”以慎用为好。•戈舍瑞林—X。孕三烯酮，那法瑞林：禁用。激素类药物•肾上腺皮质激素：氢化考的松，强的松，甲基强的松龙，曲安奈德，地塞米松，倍他米松等—C;D-如在孕早期用药。•脑垂体激素和相关药物：•溴隐亭，奥曲肽，戈那瑞林—B，慎用。•丽申宝（尿促卵泡素）—X。•乐宝得（尿促性素：FSH;LH=1