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蓬勃发展的仿制药品作者：文/PatrickMcGee译/陈文倩时间：2006-03-1614:44:37来源:生物技术世界浏览次数153次浏览评论2004年获批准的仿制药品数目极其可观。随着更多的小分子药品和生物制剂专利保护过期，这个数字很可能会继续攀升。对于制药和生物技术产业来说，90年代可谓是一个蓬勃发展的时期。从1995年到1999年，平均每年有37种新药物获美国食品和药物管理局（FDA）批准。尽管那个时候那些大医药公司从新药的开发中获得了可观的效益，如今他们却要面临专利期满所带来的窘境：其他公司抓住一切可乘之机来生产专利保护过期药物的仿制药。2003年，有364种仿制药被批准；2004年，有474种被批准。今年，FDA仿制药办公室估计会收到将近800份简化新药申报（ANDAs），即仿制药产品上市的申报。而2004年的简化新药申报只有600份，对比的结果是，仿制药品在不断的增长。预计这个数目还会增长，到2010年为止，估计将会有价值1,000亿美元注册药品的专利期满，其中2006年一年就有210亿美元。另外，预计第一个生物药物的仿制药将于2006年上市，这是生物仿制药兴起的前奏，预示着到2011年其销售额将超过160亿美元。大量的仿制药品公司创建、加入到市场竞争中，其中不少来自印度和中国。但是剩余利润却极少，于是吞并或者合并开始上演。大制药公司也开始反击：将其生产药物的方法步骤专利化，或在专利期满之际调整药物的生产配方。他们也试图在注册药品的专利过期后亲自推出其仿制药，即所谓“以其人之道，还治其人之身”。“仿制药上市，有三件事是至关重要的：速度、成本和质量，”印度兰伯西制药有限公司主管研发的VeejayBatra博士说道，“这三者相互依存，因此你得合理达成这三者之间的最佳优化条件，使得产品的投入产出比最高。另外，有些药品并非是人人都能仿制，这些药品的竞争会少一些，但生产过程却相对困难。”兰伯西制药有限公司是十大仿制药销售商之一，其发展速度在美国排十三位，在欧洲则排名第八。仿制药界的制药巨人尽管兰伯西制药公司强大且正处于蓬勃发展中，全球仿制药界的巨人却当属德国Holzkirchen市的山德士国际医药公司。山德士公司是瑞士巴塞尔市诺华国际医药公司的分公司。山德士的首席执行官AndreasRummelt博士介绍说，仿制药品的市场竞争十分激烈，特别是在美国，仿制药商因价格战而喘不过气来。“你得研制出有绝对价格优势的技术程序、产品和销售网络，才能在目前的价格压力下处于不败之地，如此才不会因售价低于造价而被市场淘汰。”价格竞争，销售欺诈，使得公司合并、吞并之事连连发生，其中就包括山德士医药公司。几个月前，它并购了德国Holzkirchen市的赫素制药公司和纽约州的EonLabs制药公司。山德士公司本来在抗感染药上就有雄厚的实力，而最近的几次并购更让他如虎添翼。赫素制药公司是德国领先的仿制药公司，在皮肤贴片、体内植入、先进配方设计、生物药品规划方面有很好的背景。EonLabs公司申请到FDAANDAs的数目位居行业之首，共有包括60多种药物不同剂量在内的200多种产品，其大部分产品的市场份额都是位居榜首。并购带给山德士公司600多种活性成分，5,000多种剂型的药物组合，从原公司的技术上也受益匪浅：皮服贴片应用、吸入型药品、持续释放型植入技术以及多微粒给药剂量配方等等。公司希望这些因素会使其一年有80多种产品获得上市批准。“我们已在全球范围内推广了我们经营中的两大重要角色：开发和专业有效的运作，”鲁梅特说道，“因此我们在全球网络范围内运行的站点都符合这两个性质。这使我们不仅资本组合来源广泛，而且还能在全球范围内利用资源和技术。”并购也使得山德士医药公司在短期内成为世界第一仿制药品公司。以色列佩塔蒂克瓦市梯瓦制药工业有限公司于2005年7月份以740亿美元的价格收购了对手Ivax公司，一跃成为全球最大的仿制药品公司。2004年，公司上报的净销售量为48亿美元，比2003年增长了46%。梯瓦计划将于2006年实现控制美国10%的仿制药品市场的目标。Batra认为产业合并才刚刚开场。“因为现的仿制药品公司实在太多了，不是每一家公司都可以成功的，所以并购会是常见的事情。最后只有少数几家顶尖公司才能在市场上幸存。”Batra分析说。医药法规的变化除去经济上的考虑，在过去几年内，仿制药品市场同时还受到一些医药法规变化的影响。布勒介绍说，当2003年FDA通过医疗保险处方药改进和现代化方案（MMA）时，如何行使180天独占权的规则就变了。“现在，我们对独占权的解释是，只要你是第一个提出申请某个药物的专利，你就有取得独占权的资格。这让市场有所约束。”布勒的办公室在某些情况下也授予共享的独占权，这可不是仿制药厂商们乐于见到的。当FDA开始在MMA方案下处理ANDAs时，独占权就偏向于对产品的独占权，而非对专利品的独占权。“MMA的这个分类使事情变得简单，行业内更容易确定谁有这180天的独占权的资格。”此项立法也限定了独占权的有效期在商业市场上开始的条件，从而防止了垄断竞争，因为它还规定了对非法强行销售已申报的仿制药的罚款措施。兰伯西制药公司的艾伯哈•本德说，关于仿制药品的调整策略无时无刻不在谋划着。她介绍说，只要公司研究发展部门的人一开始研究某个产品，她的工作就开始了。“有时，甚至在产品开发之前，我们就已经开始和FDA打交道了，找出所有问题所需的资料，这样研发开始之时，FDA会问的大部分问题的答案都已经准备好了。”本德透露说，快速申请到ANDA的秘诀很简单，就在于精心准备。“我们尽可能使我们准备的资料质量可靠，并且尽量顾及到以前申请文件中的缺陷以避免犯同样的错误。我们尽可能的和FDA合作，这使我们受益匪浅。”她介绍说这种精心的准备有一次让他们仅用6个月就获得了一个申请的批准，其他申请批准的时间也在7~8个月内。而布勒则指出ANDA的批准平均要花上约16个月的时间。生物仿制药的兴盛尽管仿制药品界对FDA的作为普遍感到满意，但对于其在生物仿制药上通过一本令人满意的白皮书所表现的慢节奏还是大摇其头。许多人都预测在未来几年内生物仿制药将会蓬勃发展。白皮书在05年年初就被提出来了，一直拖过夏天还没有消息。布勒说，这本关于生物仿制药的处理方案的白皮书将于年底出炉。但是欧洲医药产品评估机构现在开始接受MMA方案作为生物仿制药的解决措施，因为两者在临床试验上被证明有相通性。山德士公司为Omnitrope提出了MMA申请，Omnitrope是一种人类生长激素，在澳大利亚已获得批准。公司最近正在为Omnitrope在美国的合法化向FDA提出上市申请。公司于2003年7月提出申请，去年9月FDA通知说无法为是否批准申请达成一致意见。从那以后，公司对于其他被FDA界定为DNA重组衍生的蛋白产品上并没有进一步行动。伦敦Frost&Sullivan咨询公司的产业分析家希曼舒•帕尔马介绍说，在生物仿制药市场的起始阶段的焦点很可能是三个主要生物制剂：Amgen公司的Epogen（a-促红细胞生成素）和Neupogen（非格思亭），先灵-葆雅公司的Intron（a-干扰素-2b），这三者的专利都即将过期。第一个促红细胞生成素的仿制药将于2006年到2007年开始生产。众所周知，在促红细胞生成素的生物仿制药上有重大研究项目的厂商为克罗地亚的普利瓦公司，以及德国的BioGeneriX公司，那些研究结果均已接近上市阶段。重组型人类干扰素（rhIFN）被寄予厚望，有望成为第一批上市的生物仿制药其中之一。重组型人类干扰素IFN-a被用于治疗C型肝炎，在欧洲已经由瑞士的BioPartnersGmbH公司提出申报，估计将于2006年上市。安全考虑尽管作了种种努力，但是帕尔马认为基于安全方面的考虑还是会给消费者以及手握开处方药大权的内科医生带来负面影响。“生物仿制药价格便宜，但这或许就会被认为是由于质量粗劣、本身有安全风险使得它销售不畅，不得不靠降价来占有市场。但是之前仿制药进入市场后并没遇到多少问题，因此只要能够建立完善的指导措施，且这些措施行之有效，上述风险应该是微不足道的。预计在今后1~4年内对于生物仿制药来说，这种风险还是有一定影响的，但是此后，当第一个生物仿制药上市并且受到和小分子仿制药同样对待后，这种影响就会逐渐减轻。”兰伯西公司的Batra同意生物仿制药将是未来的潮流，对于被仿制药品市场的残酷竞争压得喘不过气来的那些公司来说未尝不是一种出路。“成功的公司会得到更大的利益，因为不是每一家公司都能进入那个行业的。在仿制药界，仿造其他公司的产品是容易的；但是在生物仿制药行业，这却并非易事。”这种困难是由生物仿制药的内在特性决定的，花费两年到三年时间进行生物药的仿制、上市是件很平常的事情。尽管困难重重，Batra仍然相信生物仿制药是很有希望的。“我认为，与普通仿制药品相比，这将是一个有更多成果的领域。”帕尔马介绍说，生物技术公司在用一系列的策略来阻碍仿制药品厂商生产出比他们的药物更便宜的产品。这些策略包括更换配方，改进给药方式以使药效更显著，以博消费者青睐，此招被称作“抬高生物制剂的身价”。因此许多生物技术公司对本公司的重量级专利都抱有很大信心，即使这些专利即将过期。“作为回应，许多仿制药品厂商对现有的产品也会进行研究，以寻找新的、类似的突破口，或者对现有成功产品的用法、用量进行调整，以改善药效。”在生物药品市场上，同样的事情也正在发生。人类胰岛素就是一个普通的例子：关于它的配方形形色色，大家都尽量寻求对疾病有更好疗效的配方。帕尔马指出，这潜伏着危机。到2011年为止，全球生物仿制药市场有望创造价值160亿美元以上的税收，且从2007年到2011年平均每年的增长率将近70%。“这是一个飞速发展的市场，2006年的增长速率高达212.8%。这是因为这个市场现在是从零开始有效发展，高速增长期预计将于第一个生物仿制药品——重组型人类a-干扰素——上市的到来。”制药界的回击和生物技术公司一样，大制药公司们也准备了好几种方案用于回击。其中之一是对本公司重量级产品的配方进行改造，以保证至少维持一定的市场占有额。当葛兰素史克公司的专利产品Paxil（帕罗西汀）于2003年专利过期后，他们又推出了缓释型Paxil。缓释型Paxil一天只需服用一次，服用后药效缓慢释放。先灵-葆雅公司则在其拳头产品抗组胺药Claritin（氯雷他定）专利期满后很快推出非处方药版本，来达到打击仿制药品公司的目的。Batra透露说，大制药公司采用的另一种方法就是亲自进入仿制药品市场。2003年，Greenstone有限公司成为辉瑞制药公司的附属公司。2004年，它为辉瑞公司推出Neurontin（加巴喷丁）的仿制药。默克公司也有一个生产仿制药的分公司，且在全球仿制药供应市场上排名前十。去年，默克公司将它在美国的子公司——Dey公司整合成为仿制药品公司。Dey公司负责研究那些专利期满的呼吸疾病和抗敏感药品分子的配方。面临大医药公司进军仿制药品市场的威胁，仿制药品公司开始研究它们自己的药品。Batra介绍说，兰伯西公司研究出一种治疗泌尿疾病的药品，且已进入临床II期试验，同时其研发实验室还开发出其他不少化合物药品。兰伯西公司正和一家瑞士的公司合作，共同开发一种治疗疟疾的药物。“以后我们还会继续生产仿制药，但是我们也希望进军处方药的领域，为此我们已招聘了许多科学家来进行研发工作。”鲁梅特介绍说，山德士公司的长期战略还是继续生产仿制药品，但同时也会将更多的投入转向一些不易生产的产品上来，这在他们最近并购赫素公司和EonLabs公司后是有能力做到的。“由于并购公司的加入，我们获得了更多的资源和技术，这意味着我们甚至有能力在今后几年内生产出几乎所有专利期满的产品，因此研发理所当然就是最有挑战的一个领域了。”他补充说道，灵活性是新山德士公司成功的关键因素。“如果想走生产低价产品的道路，你就得想法保证在接到订单后有仪器快速开始生产，因为通常我们每批产品的量并不多，而且我们的产品应该有很强的灵活性，而非仅仅从经济角度出发考虑。”为了降