国内外药物安全使用动态

国内外药物安全使用动态北京大学人民医院李玉珍药物不良事件／不良经历adversedrugevents/adversedrugexperienceADE定义:药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有明确的因果关系。药品质量药品管理技术缺陷药物不良反应用药失误药品滥用美国医疗安全协会、药物安全专家ThomasJ.Moore博士称，严重药物不良反应事件被定义为由药物引起的死亡、出生缺陷、残疾、住院、威胁生命或需要干预以避免危害的事件。美国医疗安全协会、药物安全专家ThomasJ.Moore博士及同事研究报告：分析美国FDA1998-2005年收集的药物不良反应报告，总共纳入467809例符合标准的严重药物不良反应事件，涉及相关药物共1489种。药物8年致死性ADE增长近3倍年份ADE数量致死性ADE数量199834966551920058984215107增长倍数2.62.7致死ADE由镇痛药和免疫调节剂导致的占报告绝大部分，如羟考酮报道有5548例死亡事件，在15种易致死的药物中被列为首位；罗非昔布932例，列第14位致残或引起严重后果ADE第1位：雌激素(11514例)；第2位：胰岛素(9597例)；3~6位依次为英夫利西单抗(8754例)、β-干扰素(8320例)、帕罗西汀(8095例)、罗非昔布(7766例)1998年~2005年严重不良事件报告的增加比同期门诊患者总处方数的增加多4倍最常怀疑引起死亡的药物最常怀疑引起残疾或严重后果的药物羟考酮雌激素芬太尼胰岛素氯氮平英夫利西单抗吗啡β干扰素对乙酰氨基酚帕罗西汀美沙酮罗非昔布英夫利西单抗华法林β干扰素阿托伐他汀利培酮依那西普依那西普塞来昔布紫杉醇芬特明对乙酰氨基酚---氢可酮氯氮平奥氮平α干扰素罗非昔布辛伐他汀帕罗西汀文拉法辛最常怀疑引起死亡和非致死性后果的药物(1998-2005)报告67.2%来自制药公司，报告中主要副作用尚未在药品标签及说明书中注明65岁以上人群占人口总数的12.6％，药物不良反应发生例数占总数的33.6%；18岁以下儿童占人口数量的25.8％，不良反应发生例数占总数7.4％在总共1489种药物中，298种新药造成了407394例严重不良反应，占总数的87％13种生物技术产品引起的不良事件从1998年580例上升至2005年9181例，增长了15.8倍药物不良事件增加原因：人口老龄化造成的处方数量增加生物技术的发展，遗传工程新药的增加；公众对药物安全性关注增加；通过互联网更易向FDA申报药物进入市场后，需要更多的资金来监测ADE；提高报告系统的准确性；改善药物处方体系，尽可能控制药物风险。药品质量问题生产企业的不合格药品含量低假药劣药中药掺西药药品运输和保管中产生的不合格药品药品流通领域药房病房患者WHODefinitionofCounterfeitMedicineCounterfeitmedicinesarethosemedicinesthatare“DeliberatelyandFraudulentlymislabeledwithrespecttoidentityand/orsource”.Counterfeitingcanapplytobothbrandedandgenericproducts.《药品管理法》第四十八条：有下列情形之一为假药（一）药品所含成分与国家药品标准规定的成分不符的（二）以非药品冒充药品，或以他种药品冒充此种药品的Recentfindingsshowthattherangeis1%ofsalesindevelopedcountries(butgrowing),to10%indevelopingcountries.Giveanewmeaningto“MadeinChina”(2007年11月3日:“相信中国论坛”在英国伦敦举行)药品质量堪忧(CounterfeitDrugsKill)假药社会公害难以辨别信任危机暴利假药销售额占全球药品总销售额6~10%310亿美元（2005年），40%在不发达地区生产企业约5000家经营企业约16000家“一药”多企业低水平重复生产和多家供应（经营）企业的现象十分严重、且十分混乱环丙沙星、氧氟沙星、阿奇霉素等都＞100家企业生产左氧氟沙星＞200家鱼腥草注射液：195家诺氟沙星：约1070家使用药品通用名称的背景市场无序竞争、过度竞争“一药多名”、“一药多剂型”、“一药多剂量规格”头孢呋辛＞63个商品名头孢哌酮、头孢他啶、阿奇霉素＞80个有的甚至用注册商标名有的还冠以企业名“3.15”通知：规定今后不批商品名，已批的如何解决2005年批准“新药”10386个“新药”1113个仿制“新药”8075个改剂型、规格的“新药”1198个社保部门规定的报销目录：用商品名追逐暴利以次充好亮菌甲素事件2006年4月13人死亡2人病情加重(急性肾衰或神经神经损伤)齐二药厂五人被控重大责任事故罪一吨二甘醇代替丙二醇，生产06030501批号产品。丙二醇14200元/吨，二甘醇7000元/吨未把好物料审理第一关;检验人员（初中毕业）不识红外图谱,出具合格证书;退休质检部主任签字齐二药假药案开庭原告方索赔两千万2007.8.211起受害人及家属起诉假药的使用单位、制造企业和经营单位，总索赔金额2000余万元第一宗案件，受害人告中山三院“蓄意隐瞒假药事实，未采取有效救治方案，导致受害人于2006年7月18日出现并发症后病故”。请求法庭判决中山三院、齐二药、广州金蘅源及广东医药保健两家经营企业赔偿其各项损失258万元。医院认为药品质量应由生产、经营和药监部门负责；经营企业认为在经营的每一环节未违规严重违反GMP要求，擅自改变生产工艺欣弗（克林霉素磷酸酯注射液）事件2006年7月11人死亡厂长自杀安徽华源药厂灭顶之灾未经验证擅自增加灭菌柜装载量，5层变为7层;克林霉素磷酸酯申报工艺为105℃30min(F08,否则不批),但实际灭菌为100℃5min、99.5℃4min、104℃4min1min不等，每家药厂均达不到要求，但都如此上报，目前有用无菌生产法。灭菌检测人员、仪器与生产规模不相匹配，公司共有注射剂45个品种，欣弗日均10批次，细菌与霉菌培养箱只有12台，很多批次不做灭菌检验暴利出厂价2.90元/100ml，零售价40元高科技做假、掺假，防不胜防广东佰易人静注免疫球蛋白(PH4)事件规格2.5g50ml/瓶(5%)丙肝病毒抗体阳性，40吨血浆非法采集假白蛋白用玉米、黄芪、当归制造血浆原料供应不足，市场供不应求，2007年6月10日，吉林省内18家医院使用假人血白蛋白被查。药监局在7个医疗机构内抽验36批次人血白蛋白，7批次出问题，快速检验（样品中加钨酸钠和硫酸试剂，没有白蛋白沉淀）后，送到药检所，鉴定7个样品中白蛋白含量为零经进一步分析，样品中有聚山梨醇80（吐温80），黄色液体外观上与白蛋白类似，属于药物辅料，可引起过敏性休克冒充北京天坛生物制品股份有限公司和德国贝林制药有限公司生产出厂价10~15元，层层加价（9层），零售价300元中药保健品壳上添加化学药品如:胶囊壳上加优降糖诺氟沙星酸碱滴定(高氯酸滴定),药品中加碱黑龙江破获制售假药大案2007.7.3115名成员组成,制售假药60余种,涉及金额100余万元,有各类假冒注册商标5万余套,53个药品生产厂家的101个批次的药品被假冒假药品种:人用狂犬疫苗、人血白蛋白、舒血宁注射液、先锋4号、阿莫西林、吗丁啉、芬必得、达克宁等67个品种甲氨喋呤常见不良反应：口腔溃疡（发生率20％）肝功损伤骨髓抑制上海华联产甲氨喋呤严重不良反应上海华联产甲氨喋呤严重不良反应时间：2007年6-8月病例：全国约200例(上海、广西、北京、安徽、河北、河南等地)起病原因：腰穿鞘注上海华联产甲氨喋呤后一般15－30天出现发病率：20-50％症状：双下肢软瘫、尿潴留/尿失禁体征：运动功能丧失、感觉功能减弱诊断：神经根损伤、轴索损伤批号：2007-04-032007-04-05为主卫生部、国家食品药品监督管理局9月14日公布上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷引起的药物损害事件调查结果：经两部门联合专家组调查，甲氨蝶呤、阿糖胞苷鞘内注射后引起的损害，与两种药品的部分批号产品中混入了微量硫酸长春新碱目前上海市公安机关已介入调查此次药害事件，有关部门已查封上海医药（集团）有限公司华联制药厂有关生产车间，全力查找混入硫酸长春新碱的具体原因。中国药品生物制品检定所已开展动物实验，进一步验证相关结论。肝素钠事件2008.3.20卫生部紧急会议通报，Baxter公司的肝素钠致死4例事件，与从我国进口肝素钠原料有关，怀疑原料中混入硫酸软骨素所致。肝素钠原料系由我国常州凯普生物化学公司提供。2008.2美国FDA向中国SFDA通报在美使用肝素钠集中发生不良反应事件信息2008.3.21向卫生部汇报有关肝素钠问题资料多硫酸软骨素为硫酸软骨素的磺化物，属于硫酸化多糖。硫酸软骨素与肝素均属酸性粘多糖类物质。硫酸软骨素分子量范围为10000~50000，肝素平均分子量为12000~15000，均为大分子混合物。查阅《新编药物学》硫酸软骨素的剂型有口服片剂和注射剂，30年前我院曾使用片剂，治疗动脉粥样硬化及抗凝血。我国有多家药厂生产注射剂品种，如常州千红药厂生产的替必凯注射液、湖南郎力夫药厂生产的康力欣注射液、成都第三制药厂的康得灵注射剂等。注射剂使用方法为一次40mg，每日2次。但我院无注射剂。经网上查阅，肌注或静滴后有出现较严重过敏反应的报道，如胸闷、恶心、皮肤瘙痒等。肝素钠生产是从硫酸化粘多糖混合物中分离得来，混合物包括透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质素和肝素，分离方法不同，回收率不等，所以肝素钠成品中含有硫酸软骨素是可能的，但具体含量应控制为多少，药典没有规定。美国、欧洲、英国和中国药典均收载了肝素钠品种，我国药典收载的肝素钠品种，因是生物制剂，无法测定含量，只能用效价表示：1mg效价不得少于150U。质量控制指标有pH值、吸光度、粘度、总氮量、硫量、钾盐、重金属、内毒素、抗凝效价等，不检测其它粘多糖成分。美国药典（USP）除中国药典质量控制指标外还有蛋白质含量控制。仅美国药典收载了硫酸软骨素品种，中国、英国、欧洲药典均未收载。美国使用硫酸软骨素剂型为片剂。Baxter的肝素钠致死4例事件，应对其使用剂量、方法、患者疾病的表现症状进行深入了解，也应了解肝素钠中硫酸软骨素的具体含量，在这些情况未清楚的条件下，无法得出死亡原因与混入硫酸软骨素直接相关的结论。2008.4.10我国SFDA发布加强肝素钠的质量控制的通知，要求补充检验标准，增加对多硫酸软骨素等杂质项目检查卫生部发布通知，要求医疗机构加强对肝素钠注射液临床使用管理，报告用量、来源、不良反应2008.4.17~4.18我国派代表团赴美参加在马里兰州洛克威尔举行的有12个国家和欧洲药典会参加的肝素钠问题国际研讨会。美方通报了疑似81例死亡病例和300例出现ADR与使用肝素钠产品有关。我国药检所副所长金少鸿和生化药品副主任范慧红抵达位于新泽西州的百特公司进行实际生产情况调查，提出调取“问题批号”药品生产情况、相关记录、留样样品和召回药品，但百特公司未给予必要配合。2008.4.30美Medscape报道：美国81人死亡与从中国进口肝素钠原料有关，中国在某个生产环节故意加硫酸软骨素（ChonoritinSulfate，类肝素物质），已鉴别硫酸软骨素原料20＄/kg，肝素钠2000＄/kg，有投机获利嫌疑（Speculation）2008.5.7健康报：在美国等国家发生的肝素钠不良事件的直接原因尚不能最终确定为“类肝素物质”---多硫酸软骨素所致。中国常州凯普生物化学公司提供肝素钠原料，该企业法定代表人是美国人，日常管理由美国SPL公司（ScientificProteinLaboratoriesInc）