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第一章抗微生物药本章药物按照它们的化学结构或所作用的微生物分类为：①青霉素类；②头孢菌素类；③氨基糖苷类；④大环内酯类；⑤其他抗生素类；⑥磺胺类；⑦喹诺酮类；⑧硝基呋喃类；⑨抗结核药；⑩抗麻风药；⑩抗真菌药；⑩抗病毒药。多数感染性疾病是由侵人机体并进行繁殖的微生物所引起。由于机体的免疫功能薄弱，不能将病原菌限于局部，以致病原菌及其毒素向周围扩散，经淋巴道或直接侵人血流，引起全身感染。导致血液、心脏、肺、脑、肾、肝和肠道等的变化，进一步发展为菌血症、毒血症、败血症及脓毒血症。抗微生物药可抑制或杀灭有关病原微生物，多用于治疗或预防相关微生物的各种感染。抗菌药的作用和作用机制各不相同，请参阅各类或个别药物品种的叙述。抗菌药对控制各种细菌感染性疾病起了重大作用，但由于其广泛应用，病原微生物的抗药性或耐药性愈来愈严重和复杂，已引起全世界高度重视。细菌产生耐药性的机制包括：接触抗生素后，细菌产生灭活抗生素的酶；细菌细胞外膜通透性改变，对有的抗生素到达靶位起到屏障作用；改变靶位蛋白，使抗生素不能与其结合或亲和力降低，或与靶位蛋白结合数量减少。细菌耐药的机制非常复杂，许多细菌耐药往往是多种耐药机制共存，因此，合理应用抗菌药，严格掌握使用指征，避免滥用，对降低耐药菌的增长率和延长抗菌药使用寿命至关重要。抗菌药物的合理使用已成为当前的重要问题，为此，我国发布了《抗菌药物临床应用指导原则》，以供参考，现将其重点概述于下。1.选择抗菌药物的基本原则(1)尽早确立病原学诊断，为合理应用抗感染药确立先决条件。1)采集标本送检：尽快采集临床标本送检，以获得准确的病原学诊断。2)进行常规药物敏感试验：体外药敏试验是临床选用抗菌药物的重要依据，选用敏感抗菌药物治疗，治愈率可达80％以上。(2)熟悉各种抗菌药物的抗菌活性、作用和抗菌谱、药动学特征和不良反应；根据药物抗菌效应及疾病严重程度选择药物；根据药动学特点和感染部位选药。(3)按患者的生理、病理、免疫功能等状态合理用药。(4)尽量应用抗感染药的序贯治疗，即把及早从肠外给药转变为口服给药的方法。尤其适用于老年患者。(5)对老年人的选药需谨慎。老年患者宜掌握下列原则：①选用杀菌剂(如氟喹诺酮类)，并严密观察可能发生的不良反应；②避免使用肾毒性大的药物如氨基糖苷类、万古霉素、多黏菌素等。必须应用时需定期检查尿常规和肾功能，并进行血药浓度监测以调整给药剂量和间隔；③老年人肝、肾等重要器官清除功能减退，药物易积蓄，剂量宜采用低治疗量，避免大剂量青霉素静脉滴注；④注意心脏功能以及水和电解质平衡等全身状况。(6)避免抗菌药物的不良反应。2.应用抗菌药物的基本原则(1)制定合理的给药方案：抗感染药分为浓度依赖型和时间依赖型两类，如青霉素、头孢菌素类。对中度以上感染，一日给药2次是不够的，最好每隔6小时给药1次，使血浆和组织中药物浓度尽可能长时间地维持在有效水平。氨基糖苷类和氟喹诺酮类药则有所不同，其浓度越高，杀菌活性就越强，且有抗生素后效应，即足量用药后即使浓度下降到有效水平以下，细菌在若干小时内依然处于被抑制状态。因此庆大霉素、阿米卡星等无需一日给药多次，将全日剂量1次静脉滴注效果更好，耳和肾毒性也更低；环丙沙星、氧氟沙星也仅需间隔12小时给药1次。氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉素类、氯霉素类、四环素类等抗生素有明显的抗生素后效应。(2)注意给药方法的合理性。(3)严格控制抗菌药物的联合应用：抗菌药联合应用的指征为：①病因未明的严重感染；②单一抗菌药不能控制的严重感染；③单一抗菌药物不能控制的混合感染；④长期用药致病菌有产生耐药性可能；⑤联合用药毒性较大的药量须减少。(4)注意肝肾功能减退者的应用。(5)强调综合性治疗措施的重要性。总之，抗菌药的合理使用：第一要严格掌握适应证，对于病毒感染，除非有继发细菌感染，否则不宜使用。第二要尽快确定病原菌并作药敏测定。第三要根据抗菌药物的抗菌活性、抗菌谱、药动学特征和不良反应，结合疾病严重程度选择药物。第四要联合用药仅限用于病因未明的严重感染；单一抗菌药不能控制的严重感染或混合感染；长期用药致病菌有产生耐药性可能，同时注意毒性相加和适当减少剂量。此外，对毒性大的药物注意监测血药浓度，根据个体差异调整剂量或延长给药间隔时间。关注不良反应，强调综合治理措施，制定合理的治疗方案，才能安全合理地使用好抗感染药物。(一)青霉素类青霉素类是一类重要的日内酰胺抗生素。本节包括天然的青霉素(由发酵液提取)和半合成的青霉素类药物为青霉素(注射剂)，苯唑西林(注射剂)，氨苄西林(注射剂)，哌拉西林(注射剂),阿莫西林(口服常释剂型)及复方的阿莫西林克拉维酸钾(口服常释剂型)。本类药物通过干扰细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用，具有作用强、毒性低的特点。天然青霉素由发酵液提取，应用其钠盐、钾盐，主要用于革兰阳性球菌及杆菌、革兰阴性球菌和梅毒螺旋体所致感染。但抗菌谱窄、不耐酸、不耐酶，易引起过敏反应。经过半合成修饰研制成抗菌谱广、耐酸、耐酶的半合成青霉素。耐酶青霉素有苯唑西林，具有耐抗金黄色葡萄球菌日内酰胺酶的能力。氨苄西林、阿莫西林具有抑制某些革兰阴性杆菌的作用，但对假单胞属无效，并可被金黄色葡萄球菌日内酰胺酶所分解。抗假单胞菌青霉素哌拉西林，具有氨苄西林的性质，并有抗假单胞属等细菌的作用。临床应用青霉素类时，较多出现过敏反应，包括皮疹、药物热、血管神经性水肿、血清病型反应、过敏性休克等，其中以过敏性休克最为严重。在应用青霉素前，应问清患者有无青霉素过敏反应史，在3日内未用过青霉素者均应进行青霉素皮试。青霉素类不同品种间存在着交叉过敏。目前青霉素皮肤试验方法有：(1)传统的青霉素皮试法，步骤为：①配制青霉素皮肤试验溶液：第1步，青霉素钾盐或钠盐以氯化钠注射液配制成为含20万单位／ml青霉素溶液(80万单位／瓶，注人4司氯化钠注射液即成)；第2步，取20万单位／ml溶液0.1ml:加氯化钠注射液至1ml:成为2万单位／ml溶液；第3步，取2万单位／ml溶液0.lml，加氯化钠注射液至lml，成为2000单位／ml溶液；第4步，取2000单位／ml溶液0.25ml，加氯化钠注射液至lml，即成含500单位／ml的青霉素皮试液；②用75％乙醇消毒前臂屈侧腕关节上约6.6Cm处皮肤；③抽取皮试液0.lml(含青霉素50单位)，作皮内注射成一皮丘(儿童注射0.02-0.03ml)；④等20分钟后，如局部出现红肿，直径大于Icm或局部红晕或伴有小水疤者为阳性；⑤对可疑阳性者，应在另一前臂用氯化钠注射液做对照试验。做青霉素皮试时须注意：①极少数高敏患者可在皮肤试验时发生过敏性休克，常于注射后数秒至数分钟内出现，应立即按过敏性休克抢救方法进行救治；②试验用药含量要准确，配制后在冰箱中保存不应超过24小时；③更换同类药物或不同批号或停药3天以上，须重新作皮内试验。(2)快速仪器试验法，即以青霉素过敏快速试验仪器进行皮试，其原理为在脉冲电场的作用下，将药物离子或带电荷的药物由电极定位无痛导人皮肤。操作步骤：①将青霉素皮试液(皮试液浓度为1万单位／ml)和氯化钠注射液各约0.lml滴人导人小盘；②将导人小盘紧裹于前臂屈侧腕关节上约6.6cm处皮肤；③导人时间为5分钟，仪器到时自动报警；④药物导人完成后5分钟观察结果，如局部出现红肿，直径大于1cm或局部红晕或伴有小水疤等异常者为阳性。该方法的优点为操作简单、无痛、儿童较易接受，高敏患者如有感觉不适，可随时关机停止药物渗透。青霉素类在水溶液中极不稳定，宜在临用前进行溶解配制。酸性或碱性增强，均可使之加速分解。应用时最好用灭菌注射用水或氯化钠注射液溶解青霉素类。苯唑西林有耐酸性质，在葡萄糖液中稳定。青霉素类在碱性溶液中分解极快。因此，严禁将碱性药液(碳酸氢钠、氨茶碱等)与其配伍。青霉素类药物为杀菌性抗生素，杀菌疗效主要取决于血药浓度的高低，在短时间内有较高的血药浓度时对治疗有利。若采取静脉滴注给药，宜将一次剂量的药物溶于约100ml输液中，于0.5-1小时内滴完。一则可在较短时间内达到较高的血药浓度，二则可减少药物分解并产生致敏物质。1.青霉素Benzylpenicillin【药理学】通过干扰细菌细胞壁的合成，对繁殖期细菌起杀菌作用。青霉素钠、钾不耐酸，口服吸收差，不宜用于口服。对溶血性链球菌等链球菌属、肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。对肠球菌有中等度抗菌作用。淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽抱杆菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和梅毒螺旋体对本品敏感。本品对流感嗜血杆菌和百日咳鲍特菌亦具一定抗菌活性，其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌对本品敏感性差。本品对梭状芽抱杆菌属、消化链球菌厌氧菌以及产黑色素拟杆菌等具良好抗菌作用，对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。【适应证】用于敏感菌或敏感病原体所致的感染。溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、猩红热、心内膜炎、丹毒、蜂窝织炎、产褥热等。肺炎球菌引起的肺炎、中耳炎、脑膜炎、菌血症等。梭状芽抱杆菌引起的破伤风、气性坏疽等。对革兰阳性杆菌(白喉杆菌)、螺旋体、放线菌及部分拟杆菌有抗菌作用。【禁忌证】对本品或其他青霉素类药过敏者禁用。【不良反应】常见过敏反应，包括严重的过敏性休克和血清病型反应、白细胞减少、药疹、接触性皮炎、哮喘发作等。毒性反应少见。肌内注射部位可发生周围神经炎。鞘内注射超过2万单位或静脉大剂量滴注可引起抽搐、肌肉阵挛、昏睡等，也可致短暂的精神失常，停药或降低剂量可恢复。二重感染。可出现耐青霉素金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌或念珠菌感染。【注意事项】(1)首先详细询问过敏史，有过敏史者一般不宜做皮试。(2)用前要按规定方法进行皮试(浓度为500单位／ml，皮内注射0.05-0.lml)。(3)一旦出现过敏性休克症状，应立即肌内注射0.1％的肾上腺素0.5-lml，临床表现无改善者，半小时后重复1次，同时配合其他对症治疗。(4)不宜鞘内注射。(5)重肾功能损害者应调整剂量或延长给药间隔。(6)大剂量给药时，应考虑到带入的钠离子或钾离子，可引起高钠血症或高钾血症。青霉素钠100万单位含钠离子1.7mmol(39mg)；青霉素G钾100万单位含钾离子1.5mmol(65mg)。(7)本品水溶液不稳定，易水解，因此注射液应新鲜配制，必须保存时，应置冰箱冷藏，24小时内用完。【药物相互作用】(1)与丙磺舒(一次0.5g，一日3次口服)、阿司匹林、吲哚美辛和磺胺类药物合用，可减少青霉素类药物的排泄，可使青霉素类血药浓度升高，作用增强，但毒性反应也可能增加。(2)与四环素类、红霉素、氯霉素、磺胺类等抑菌药合用，可能降低本药抗菌作用。(3)与华法林合用，可加强抗凝血作用。(4)同时服用避孕药，可能影响避孕效果。【用法和用量】(1)肌内注射：①成人，一日80万-320万单位，分3-4次给药。②儿童，一日3万-5万单位／kg，分2-4次给予。(2)静脉滴注：适用于重病感染，①成人，一日200万-2000万单位，分2-4次静脉滴注。给药速度不能超过每分钟50万单位。②儿童，一日5万-20万单位／kg，分2-4次静脉滴注。1)感染性心内膜炎：推荐剂量1000万-2000万单位，连续或每4小时分次静脉滴注，疗程4周。2)化脓性脑膜炎：一日20万-30万单位／kg，疗程4日。3)气性坏疽：一次100万-200万单位，每2-3小时一次。4)梅毒：推荐剂量200万-400万单位，每4小时1次，共10-14日。【制剂和规格】(1)注射用青霉素钠：①0.48g(80万单位)；②0.6g(100万单位)；③2.4g(400万单位)。(2)注射用青霉素钾：0.25g(40万单位)。2.苯唑西林Oxacillin【药理学】本品是耐酸和耐青霉素酶青霉素。苯唑西林对产青霉素酶葡萄球菌具有良好抗菌活性，对各种链球菌及不产青霉素酶的葡萄球菌抗菌活性则不如青霉素。通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用。【适应证】主要用于产酶的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌所致的各种感染，如败血症、心内膜炎、肺炎、皮肤和软组织感染，但对耐甲氧西林金黄色葡萄