最新附录工艺验证检查条款解读

15-9-8最新附录工艺验证检查条款解读mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5NDU0Mjk0Mw==&mid=210155398&idx=1&sn=fe31de2c738df168d4c678be5d805275&scene=1&srcid=mq6dWm1q3c0…1/11昀新附录工艺验证检查条款解读本文为蒲公英巍信智会第7期主题分享作者：阿郎，转载请与作者联系。什么是工艺验证？指为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动。它包括有书面记录、预先设定工艺、验证方案、验证标准、工艺一致性和产品质量一致性等内容。对此，2011年FDA行业指南“工艺验证：一般原则与规范”中定义工艺验证为“收集和评估从工艺设计、研发到商业化生产阶段的数据，并用这些数据科学的证明该工艺能够有能力持续稳定地生产出优质产品”。两个定义的区别是，中国“工艺验证”还是基于传统的工艺验证活动，但本版附录已经和国外昀新要求接轨了，但基于国情也做了某些方面的妥协；而欧美的“工艺验证”，更多基于产品的生命周期考虑，国外通行把工艺验证分为“工艺设计、工艺确认（传统的工艺验证）、持续工艺确认”三个阶段。工艺验证的目的，不仅为监管机构所要求，更重要的是产品质量自身的需要，是为能够持续、可靠、稳健地生产出质量受控、有竞争力、高盈利的产品。内容提纲如下：一、条款解读：一般要求（8条）原创2015-09-08阿郎蒲公英15-9-8最新附录工艺验证检查条款解读mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5NDU0Mjk0Mw==&mid=210155398&idx=1&sn=fe31de2c738df168d4c678be5d805275&scene=1&srcid=mq6dWm1q3c0…2/11二、工艺验证：生命周期三、工艺验证：QbD四、问题讨论一、条款解读：一般要求（8条）1、第19条：工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。解读：本条款提出了工艺验证的总体要求，既要符合预定用途（满足目标产品质量概况QTPP）也要符合法定批准的注册要求。另外，工艺验证包括的类型有首次验证、变更验证、再验证、持续工艺确认，取消了原来的回顾性验证。1）回顾性验证做为一种事后的验证手段，和现代质量管理概念中的“必须建立一个持续和不断发展的程序、收集和分析与产品质量有关的产品和工艺数据”的持续改进的概念是冲突的，因此，新的欧盟验证指南，希望企业建立的是一个能够持续改进的验证系统。2）首次验证是指新产品上市前的验证，通常至少需要连续三批成功的验证。3）变更验证是指包括国家变更指导原则上要求补充注册的变更验证，还包括企业内部不用注册、较小的变更，如原辅料厂家、批量、工艺参数等。4）再验证则是中国的一种特殊要求，没有重大变化前提下还需要周期性地验证工艺没有偏离。5）持续工艺确认是附录新提出的验证要求，从工艺验证的生命周期考虑，说明工艺确认是一种持续开展的活动，直到产品退市才不用进行。后面的解读中还会介绍到这些概念。2、第20条：企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。解读：关键质量属性CQA、关键工艺参数CPP都应在工艺验证的第一阶段“工艺设计”就确定了，两者的确定必须根据对产品和工艺的理解和认识、风险评估和预期目的，并有书面文件记录，确定过程非常具有难度和挑战性。当然，产品的CQA和工艺CPP并不是一成不变的，是一个始于研发早期的持续性活动，需要随着产品和工艺知识的不断增加而更新的。3、第21条：采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、昀差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。解读：新产品首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格，例如一个新产品有3个规格、每个规格做至少3批，一共至少需要进行9批的工艺验证。对后续的工艺验证，可采取“简略工艺验证”。如老产品变更供应商、变更生产设备、变更某些工艺参数范围，还有再验证等，可选取有代表性规格，或昀高/昀低规格，基于对产品工艺的理解和风险评估，可适当减少验证批次，如括号法、矩阵法和其他逻辑方法。15-9-8最新附录工艺验证检查条款解读mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5NDU0Mjk0Mw==&mid=210155398&idx=1&sn=fe31de2c738df168d4c678be5d805275&scene=1&srcid=mq6dWm1q3c0…3/114、第22条：工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。解读：对于新产品，首次工艺验证一般在上市后、GMP现场检查前做，国家局为加快品种生产上市，允许企业可申请注册核查和GMP现场检查一起进行，就是二次合并为一次检查，工艺验证则可在产品上市前，其三批批量就应是商业批（生产规模）的批量。另外，建议新药产品与生物药产品，如合并检查，则注册稳定性批/工艺验证批和合并检查批的的各3批的批量可确定为预定的商业批（生产规模），而产品上市后，则不用再安排工艺验证批和GMP现场检查批的生产。5、第23条：工艺验证前至少应当完成以下工作：（一）厂房、设施、设备经过确认并符合要求，分析方法经过验证或确认。（二）日常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产，并经过适当的培训。（三）用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。解读：本条款为工艺验证前需要具备的硬件、软件、培训、物料等确认条件。FDA行业指南“工艺验证：一般原则与规范”中把二阶段“工艺确认”又分为两个阶段，一是厂房设施设计以及设备和公用设施确认，二是工艺性能确认（PPQ）。因此本条款是一阶段：生产厂房设施需要正确设计。至关重要的是，为保证适用的厂房设施设计和试运行而进行的活动应先于二阶段工艺性能确认（PPQ）。工艺性能确认（PPQ）结合实际设施、公用设施、设备（现均确认）以及在商品化制造工艺、控制程序和生产商品批次组分方面接受过训练的人员。包括如下确认：厂房、设施、设备的确定并经过确认；产品的标准与分析方法经过验证或确认；日常操作人员参与验证批生产并获得培训；生产物料由批准供应商提供；确定的工艺操作规程；基于风险评估的取样计划；相关文件（批记录、验证方案等）。6、第24条：企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。解读：首次验证至少连续三批成功，但不仅仅是三批，有可能是很多批的验证才能成功、工艺稳定。后续验证批数应取决于对产品，工艺的理解和风险评估，对后续商业生产批次数据收集分析，进行持续工艺确认。所谓“连续”是指不间断、中间不穿插其它产品的生产，如果没有销售计划则可限定在一定周期时间内完成三批验证。关于取样，验证样品数量通常采取更多的样品，或额外的样品，进行更多的检测,或额外的测试，对产品质量均匀性、工艺一致性进行更为严格的确认，但不是研究和开发。例如制剂混合工艺验证搅拌均匀性的取样，应在搅拌时间15分钟后，在制剂罐顶部、中部和底部采样，而不必在搅拌时间0，5，10，15分钟后采样。7、第25条：工艺验证方案应当至少包括以下内容：（一）工艺的简短描述（包括批量等）；（二）关键质量属性的概述及可接受限度；15-9-8最新附录工艺验证检查条款解读mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5NDU0Mjk0Mw==&mid=210155398&idx=1&sn=fe31de2c738df168d4c678be5d805275&scene=1&srcid=mq6dWm1q3c0…4/11（三）关键工艺参数的概述及其范围；（四）应当进行验证的其他质量属性和工艺参数的概述；（五）所要使用的主要的设备、设施清单以及它们的校准状态；（六）成品放行的质量标准；（七）相应的检验方法清单；（八）中间控制参数及其范围；（九）拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准，和已验证的用于测试的分析方法；（十）取样方法及计划；（十一）记录和评估结果的方法（包括偏差处理）；（十二）职能部门和职责；（十三）建议的时间进度表。解读：本条款为工艺验证方案，共有13项内容。简述包括：批量、工艺流程和关键工艺参数及范围；设备、设施清单及校准状态；物料及其供应商；关键质量属性及可接受标准；其他进行验证的质量属性和工艺参数概述；成品放行的质量标准；检验方法清单；中控参数、范围及频率；其他额外测试项目与接受标准，和适用的分析方法；取样和测试计划；记录和评估结果的方法（变更、偏差处理）；各部门职责；建议的时间表；昀后是QA和管理层批准验证方案。关于验证过程中偏差处理。任何对验证方案和验证批记录规定的偏移都应记录，如需要按不符合事件管理；关键工艺参数、关键质量属性的差异均按偏差进行管理。如经调查，偏差不是由于工艺本身产生，继续进行工艺验证；如经调查，偏差是由于工艺本身产生，工艺验证失败，重新开发工艺，或提高设备能力等。昀后的工艺验证报告。内容包括工艺评估和工艺验证数据分析，批内差异及批间差异统计学分析，偏差对于验证有效性评估及产品影响的评估，工艺和关键工艺参数是否可控，中控、中间品和成品结果是否符合可接受标准，评估整个工艺是否可以稳定、可靠、可重复一致地生产出符合质量属性和质量标准要求的产品。8、第26条：如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。解读：有了对工艺的深刻理解，或是有设计空间的产品，对于风险小的更改，可以简化验证方式，可用持续工艺确认的方式，不必做正式的工艺验证。简化体现在更少的批次、检测范围、样品量等，但需要风险评估。简化的基础是生产工艺研究扎实，产品理解透彻。二、工艺验证：生命周期随着法规理念和技术的进步，特别是质量风险管理和QbD的应用，对于验证活动，已经不再仅仅是产品某个阶段的活动，而是贯穿于整个产品或者设备的整个生命周期中。工艺验证现在已经不仅仅被定义为产品上市前的一次性的行为或者是割裂的某个时段的事情。它是涵盖了产品的整个生命周期中的行为，也是一种持续进行的活动。前面说到，国外把工艺验证15-9-8最新附录工艺验证检查条款解读mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5NDU0Mjk0Mw==&mid=210155398&idx=1&sn=fe31de2c738df168d4c678be5d805275&scene=1&srcid=mq6dWm1q3c0…5/11分为“工艺设计、工艺确认（传统的工艺验证）、持续工艺确认”三个阶段，在这具体说一下各自包括的内容：第一阶段“工艺设计（ProcessDesign）”：指基于从开发和优化活动中捕获到的知识和经验，确定产品和商业化生产工艺，并建立控制策略。本阶段的目的在于，设计适合可以始终如一地产出符合其质量属性产品的日常商品化制造工艺。它包括设计、研发和放大，知识和技术转移，关键质量属性CQA确定，关键工艺参数CPP确定等内容。第二阶段“工艺确认(ProcessQualification)”：指在此阶段，对工艺设计进行评估，以确认工艺是否具备可重现的商品化制造能力。这阶段必须遵照符合GMP的程序。进入商业流通前，第二阶段的成功完成是必需的。在此阶段生产的产品，如果可以被接受，可以放行流通。它包括调试和确认厂房、设备、公用设施、人员培训等，工艺确认方案并成功执行，产品质量一致性与工艺能力的分析和评估等内容。第三阶段“持续