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中药对肝纤维化发生的影响天津市肝病研究所天津市第一医院（中国300010）陆伟苏文第张俊福中图分类号：R256.42文献标识码：A文章编号：1818－0086（2009）06现代医学对肝纤维化形成的认识肝纤维化是许多慢性肝病晚期共有的渐进性病理改变，是发展到肝硬化的必经阶段。肝纤维化的形成是肝细胞损伤后胶原活动性沉积的结果，尤其是肝坏死和炎性细胞导致的肝损伤，坏死的肝细胞周围有新的成纤维细胞包围，胶原合成增加导致瘢痕形成。活动性胶原产生及正常或新生胶原的降解减少导致肝纤维化。1中医对肝纤维化的认识及对策祖国医学没有“肝纤维化”的病名，根据其病因病机及临床表现，可归属于“胁痛”、“臌胀”、“黄疸”等病范畴。分析认为同纤维组织增生相关的疾病多具有“瘀血”或“癥积痞块”的特性，常以活血化瘀、软坚消癥法制方取效。近年来，众多学者开展了对中医药治疗肝纤维化的临床研究，取得了一定成果，显示中医药在抑制肝纤维化及改善临床症状方面有一定的优势和较大的潜力。抗纤维化有效药物•临床及实验证明单味中药如丹参、桃仁、冬虫夏草、当归、黄芪、柴胡等药物抗纤维化效果明显•近年来中药有效成分抗肝纤维化的研究证明汉防己甲素、甘草甜素、氧化苦参碱、牛磺酸、川芎嗪、黄颜木素、灯盏细辛黃酮、丹参单体等抗肝纤维化效果确切。•中药复方，小柴胡汤、桃红四物汤、861冲剂、桃仁提取物和虫草菌丝临床用于治疗肝纤维化、肝炎后肝硬化获得较好疗效。抗纤软坚冲剂防治肝纤维化的临床与实验研究该项目是天津市肝病研究所几代中西医结合肝病专家经过近40年的临床研究，以中医整体观、辩证观为总体思路，总结出的治疗慢性乙型肝炎经验方，用以进行抗肝纤维化的临床及实验研究。研究证实中药抗肝纤维化可以起到1.1保护HC，促进HC再生1.2抑制HSC的活化和增殖、诱导其凋亡1.3调节细胞因子1.4改善肝脏微循环、抑制肝窦毛细血管化2临床研究选择慢性乙型肝炎60例，随机分为治疗组和对照组，以临床症状、体征，结合血清（PCⅢ、LN、HA）及肝功能（ALT、AST、Bil、A/G）及乙肝病毒指标（HbeAg、HBV-DNA）作治疗前后观察，经六个月临床观察，随访六个月。结果表明，抗纤软坚冲剂治疗组临床症状、体征、肝功能改善，HBeAg血清转换及HBV-DNA阴转明显优于对照组，肝纤维化血清指标改善率明显优于对照组，证实是抗肝纤维化的有效药物。表1两组患者治疗前后肝纤维化指标的变化指标治疗组N=30对照组N=30治疗前治疗后治疗前治疗后HA206.18±49.45139.77±37.48199.46±56.18171.30±41.63LN161.11±23.25126.75±16.25159.14±25.37153.36±21.41PCⅢ165.63±26.35120.68±24.70163.55±24.38157.96±23.42Ⅳ-C102.23±21.5783.94±13.1698.33±28.6594.17±11.13表2两组患者治疗前后TGF-β1、sIL-2R、IL-6、CD4/CD8的变化指标治疗组N=30对照组N=30治疗前治疗后治疗前治疗后TGF-β1331.3±95.7152.5±39.8326.3±99.6249.9±75.2sIL-2R505.5±391.9346.3±329.5484.2±364.4414.5±351.3IL-698.4±11.941.9±6.894.7±12.573.2±8.3CD4/CD80.95±0.281.15±0.261.00±0.290.93±0.33表3两组患者经治疗前后症状体征变化症状治疗组N=30对照组N=30治疗前治疗后治疗前治疗后乏力2112012*纳差2201812*尿黄2011710*腹胀182168*黄疸190177*舌暗红2652513*脉弦涩2442114*病理变化图1治疗前图2治疗后治疗前肝细胞重度肿胀变性，小叶内可见灶样坏死及炎症，细胞浸润，汇管区扩大，碎屑样坏死明显。治疗后可见灶样坏死减轻，汇管区炎症细胞浸润明显减少，未见碎屑样坏死图3治疗前图4治疗后治疗前汇管区周围纤维化(S3)，(Masson3色染色×100)治疗后纤维化局限于小叶内(S1)(Masson3色染色×100)3实验研究建立了免疫损伤性大鼠肝纤维化模型，该模型非常接近人病毒性肝损伤，并以多项检测指标分期进行实验研究，实验结果更客观。实验通过病理组织学、免疫组化、生化分析、超微结构、分子杂交等手段，对TNFα、细胞间粘附分子（ICAM-1）、血管细胞粘附分子（VCAM-1）、转化生长因子（TGFβ）等表达量的检测及羟脯氨酸含量测定，证实了抗纤软坚冲剂抗肝纤维化的作用是肯定的。试验取体重120-200克左右的Wister大鼠90只，分为三组，正常对照组30只，病理模型组30只，抗纤软坚冲剂组30只，进行实验研究表1实验结束各组纤维化指标情况指标空白对照组模型对照组抗纤软坚冲剂组HA235.51±54.78471.33±103.32273.54±67.64LN41.42±10.18296.45±81.9169.74±13.28PCⅢ113.25±21.37273.63±57.16141.76±27.14Ⅳ-C29.38±6.16257.13±42.5946.27±8.51表2实验结束各组血清IL-1、IL-6、TNF-α、TGF-β1情况指标空白对照组模型对照组抗纤软坚冲剂组IL-1162.12±16.71392.95±45.73239.59±30.82IL-665.71±15.34161.98±41.9674.93±13.19TNF-α（ug/L）69.97±0.7189.36±0.8781.05±0.71TGF-β1(pg/ml)65.08±15.2697.54±24.2771.66±23.15表3实验结束后各组肝组织hyp、TGF-β1及TGF-β1mRNA表达情况指标空白对照组模型对照组抗纤软坚冲剂组Hyp3.41±1.1910.35±1.715.63±1.32TGF-β10.21±0.1718.63±13.693.50±4.25TGF-β1mRNA0.16±0.119.47±10.141.87±2.4实验结束后各组肝组织TGF-β1表达图5模型对照组TGFβ1表达图6抗纤软坚冲剂组TGFβ1表达实验结束后各组大鼠肝组织Ⅰ、Ⅲ型胶原表达图7模型组Ⅰ型胶原组织中的表达图8治疗组Ⅰ型胶原组织中的表达图9模型组Ⅲ型胶原组织中的表达图10对照组Ⅲ型胶原组织中的表达模型对照组Ⅰ、Ⅲ型胶原广泛存在于纤维组织增生的汇管区，狄氏间隙，数量大，呈条索状或小片状分布，着色深，纤维间隔包绕形成假小叶；抗纤软坚冲剂组Ⅰ、Ⅲ型胶原明显较模型组减少，纤维间隔染色较浅，无明显假小叶形成，抗纤软坚冲剂对实验模型肝脏病理细胞学的影响图11模型对照组（HE染色×100）图12抗纤软坚冲剂组(HE染色×100)图13模型对照组（Masson染色×100）图14抗纤软坚冲剂组(Masson染色×100)模型对照组大鼠肝小叶结构失常，肝细胞索放射状排列结构消失，肝细胞普遍变形，可见细胞内有大量的脂肪小滴积聚（脂肪变性），细胞质疏松，或肿胀（水样变性），甚至气球状（气球样变性），并可见程度不等，范围不一的肝细胞坏死区，坏死区的中央或周边有中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞浸润，肝细胞再生活跃，核分裂相多见，肝窦受压变窄，少数代偿性扩张，汇管区及坏死区有大量纤维结缔组织增生，呈星芒状向小叶内延伸，部分相互连接形成假小叶。抗纤软坚冲剂组大鼠肝细胞变性减轻，纤维结缔组织及肝细胞坏死显著减轻，肝小叶结构较为正常。4总结4.1以往研究认为肝纤维化主要是血瘀所致我们分析肝纤维化形成的病因病机，提出：•“湿热疫毒”是肝纤维化的启动因子；•肝肾阴虚、脾肾阳虚是肝纤维化的病机基础；•痰浊、瘀血阻络是肝纤维化形成的具体表现。乙型肝炎的病因为湿热疫毒，由于患者的正气亏虚或治疗失当，不能及时清除湿热疫毒，热为阳邪可以耗伤阴血，造成肝肾阴虚，阴虚生热，热灼津血而成痰浊瘀血，阻塞肝络；湿为阴邪阻遏脾阳，脾失健运，不能运化水湿，形成痰浊，阻滞络脉，加之久病入络，造成瘀血。因此笔者认为抗肝纤维化的原则应是•清热解毒——切断病因；•调整肝脾肾功能——阻止纤维化发展；•活血化瘀、软坚化痰——降解已形成的肝脏纤维。4.2抗纤软坚冲剂是具有清热解毒、滋补肝肾活血化瘀、软坚化痰作用的复方，临床用于慢性乙型肝炎，不仅可以改善临床症状、体征、改善肝功能，抑制乙肝病毒复制，而且改善血清肝纤维化指标，证实该药物是抗肝纤维化的有效药物。4.3根据笔者所做工作的结果初步分析抗纤软坚冲剂抗肝纤维化的作用可能是①减少细胞外基质的形成与沉积；②促进胶原降解；③抑制胶原分泌细胞的增殖；④保护肝细胞。