基因工程药物研究进展

基因工程药物研究进展姓名：邵亚男学号：10201210240班级：土木专升本10②基因工程药物研究进展摘要：近年来，肿瘤、肝炎、艾滋病等疾病严重影响着人类健康，传统化学药物日益显露出其局限性，而利用生物技术制取新药方面取得了惊人的成就。自1982年FDA批准首个重组人胰岛素后，基因工程药物带来了治疗学的新突破，在临床治疗中日益发挥举足轻重的作用。据统计1998年全球首次上市的45个新药中，基因工程药物就占16个。目前基因工程药物的研发主要针对肿瘤、艾滋病、自身免疫疾病及器官移植免疫排斥等。在这些传统化学药物难以攻克的疾病面前，基因工程药物表现了较好的应用前景。本文主要概述基因工程药物的研究进展。一、基因工程药物的发展历程自1972年DNA重组技术诞生以来,作为现代生物技术核心的基因工程技术得到飞速的发展。1982年美国Lilly公司首先将重组胰岛素投放市场,标志着世界第一个基因工程药物的诞生。美国是现代医药生物技术的发源地,也是率先应用基因工程药物的国家,其基因工程技术研究开发以及产业化居于世界领先地位。美国已拥有世界上一半的生物技术公司和一半的生物技术专利。1996年美国就已有1300多家专门从事生物技术产品研究开发和生产的公司(其中70%是从事医药产品的开发公司),其销售额达1.01x101美元之多,年增长率为12%。据1998年美国药学会统计,美国FDA已批准了56种生物技术医药产品上市,其中绝大多数为基因工程药物。此外,还有200多种基因工程药物正在进行临床试验,其中至少有1/5的产品将可能在今后10年内上市。1999年美国基因工程药物的销售额为7.56x1010美元(占生物技术产品总额的75%),年增长率为12.6%。基因工程药物为美国的一些公司创造了丰厚的回报,取得了巨大的经济效益和社会效益。欧洲在发展基因工程药物方面也进展较快,英、法、德、俄等国在开发研制和生产基因工程药物方面成绩斐然,在生命科学技术与产业的某些领域甚至赶上并超过了美国。我国基因工程药物的研究和开发起步较晚,直至20世纪70年代初才开始将DNA重组技术应用到医学上,但在国家产业政策的大力支持下,这一领域发展迅速,逐步缩短了与先进国家的差距。1989年我国批准了第一个在我国生产的基因工程药物———重组人干扰素α1b,标志着我国生产的基因工程药物实现了零的突破。重组人干扰素α1b是世界上第一个采用中国人基因克隆和表达的基因工程药物,也是到目前为止唯一的一个我国自主研制成功的拥有自主知识产权的基因工程一类新药。从此以后,我国基因工程制药产业从无到有,不断发展壮大。1998年我国基因工程制药产业销售额已达到了7.2x109元。截止1998年底,我国已批准上市的基因工程药物和疫苗产品共计15种,它们是:一类新药重组人干扰素α1b、一类新药重组bFGF(外用)、重组人表皮生长因子(外用)、重组人干扰素α2a、重组人干扰素α2b、重组人干扰素γ、重组人白细胞介素-2、重组人G-CSF、重组人GM-CSF、重组人红细胞生成素、重组链激酶、重组人胰岛素、重组人生长激素、重组乙肝疫苗、痢疾菌苗。国内已有30余家生物制药企业取得基因工程药物或疫苗试生产或正式生产批准文号。至2000年,我国已有200多家生物技术公司,有20多家生产销售人干扰素、白细胞介素、乙肝疫苗等12种基因工程药物。二、基因工程药物在常见疾病中的治疗进展1肿瘤单抗和重组疫苗等基因工程药物能有效抑制肿瘤，其中单抗的增长速度最快。首个批准用于肿瘤治疗的单抗rituximab（Rituxan）为靶向B细胞CD20的小鼠人嵌合抗体，用于复发或难治性低度或滤泡型非霍奇金淋巴瘤（NHL）。2000年批准的人表皮生长因子受体（Her）-2人源化单抗trastuzumab（Herceptin）可用于Her－2蛋白过度表达的转移性乳腺癌治疗。2000年上市的单抗gemtuzumabozogamicin（Mylotarg）是一种靶向细胞表面蛋白CD33的抗体，用于治疗60岁以上CD33阳性且首次复发的急性髓细胞性白血病（AML）。2001年6月上市的人源化抗淋巴细胞单抗alemtuzumab（Campath，Mabcampath），治疗慢性淋巴细胞性白血病患者，。疫苗正成为新一代抗肿瘤药物，Melacine是首个批准用于肿瘤治疗的疫苗，用于晚期黑色素瘤病人的Ⅲ期临床研究表明，Melacine较四药联用的化疗方案能提供更好的生活质量。2类风湿性关节炎肿瘤坏死因子（TNF）α在类风湿性关节炎（RA）病理性炎症反应中起核心作用，不仅参与了滑膜炎症反应，而且还诱发关节结构的破坏，故有效地阻断TNFα对RA的治疗有着重要的临床意义。目前通过给予可溶性受体以及通过TNFα抗体治疗等方法可显著降低TNFα活性，1998年上市的etanercept（Enbrel）是首个重组人TNF可溶性受体（p75）与人lgG1分子Fc部分结合的融合蛋白，而2000年批准的infliximab（Remicade，1998年批准用于治疗节段性回肠炎）是首个治疗RA的TNFα抗体，可用于缓解甲氨蝶呤治疗无效的RA病人。3器官移植免疫排斥目前有daclizumab（Zenapax）和basiliximab（Simulect）等IL－2细胞表面受体的单抗用于预防器官移植免疫排斥反应。1998年首次在美国上市的Zenapax能消除被激活的T细胞，可预防肾移植后免疫排斥反应，且不抑制其他免疫反应。与其它抗免疫排斥药物合用有协同作用而不会增加不良反应。4心血管疾病接受经皮经腔冠脉成形术的病人虽然手术前、术中及术后给予阿司匹林或肝素等药物，但急性冠脉综合征发生率仍较高，而血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂能有效治疗该综合征，并改善不稳定型心绞痛和急性心肌梗死（MI）病人的长期预后，除轻微诱发出血外，未见其它严重不良反应。5病毒性疾病干扰素（IFN）临床广泛用于抗病毒感染治疗，90年代以农FDA先后批准了IFNα2b（IntronA）、IFNαZa（RoferonA）和IFNα1（Infergen）用于丙型肝炎治疗。为此，目前通过在IFN结构中加人聚乙二醇（PEG）链后产生PEG化IFN，使疗效提高。1998年上市的palivizumab（Synagis）是首个针对感染性疾病的人源化单抗，能与呼吸道台胞体病毒（RSV）感染细胞表面蛋白质结合，用于6个月以下、心肺发育不全及早产等高危婴幼儿RSV感染的预防和治疗。6糖尿病与健康人餐后即刻出现的血浆胰岛素峰值不同，短效胰岛素注射45～120分钟后才出现血药峰值，存在时滞现象，政糖尿病患者必须餐前30-45分钟及时注射胰岛素，但每大多次往时产生的不适感使病人顺应性降低；而长效胰岛素如鱼精蛋白（NPH型）或Zn2+（Lente型）结晶的中性温是液，虽无上述缺点，但需注射前混合药液，随血流等生理变化，吸收差异较大，常导致夜间血糖异常。因此，制备重组胰岛素类似物并寻找方便的给药系统成为目前研究热点。胰岛素吸入给药是替代传统胰岛素注射给药的有效方法，病人可以在餐前通过特殊装置缓慢、精确将药物粉剂吸入肺中。7艾滋病艾滋病患者一般在病情的后期会感染上巨细胞病毒（CMV）性视网膜炎，1998年FDA上市了针对这种病症的首个反义药物福米韦生（Vitravene），该药是新的反义硫代磷酸酯寡核苷酸，与CMV的mRNA互补碱基链相结合，特异性抑制CMV的复制，而不干扰人体正常的基因功能。临床用药后第8大便可观察到边缘浑浊降低，明显延缓了病人CMV视网膜炎的病变。三、基因工程药物产业的特点1高技术这主要表现在其高知识层次的人才和高新的技术手段。生物制药是一种知识密集、技术含量高、多学科高度综合相互渗透的新兴产业。以基因工程为例,上游技术涉及基因的合成、纯化与测序、基因的克隆与导入工程菌的培养与筛选等;下游技术涉及发酵工程、目标蛋白的纯化及工艺放大,产品的质量检测和保证,制剂的选择和贮藏。2高投入生物医药是一个投入相当大的产业,主要用于新产品的研究开发和医药厂房的建造和各种仪器设备的配置方面,目前国外开发一个新的生物药品平均费用在1~3x109美元,并随新药开发的难度增加而增加,有的高达6x109美元。3周期长生物药品从开始研制到最终转化为产品要经过很多环节,实验室研究阶段、试生产阶段、临床研究阶段(Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ期)、规模化生产阶段、市场商品化阶段以及监督,每个环节都要经过严格复杂的药政审批程序,而且产品培养和市场开发较难,所以开发一种新药周期较长,一般需要8~10年,甚至10年以上。4高风险生物医药的开发存在较大的不确定性风险,新药的投资从生物筛选、药理、毒理等临床前实验,制剂处方确定性实验,生物利用度测试,直到用于人体的临床实验,以及注册上市和售后监督,一系列的步骤,可谓耗资巨大的系统工程,任何一个环节的失败都将前功尽弃。5高回报巨大风险背后蕴藏着高额的回报,生物工程药物的回报率都很高,一种新生物药品一般上市后2~3年即可回收全部投资。尤其是拥有新产品、专利产品的企业,一旦开发成功便形成技术垄断优势,利润回报高达10倍以上。四、我国基因工程药物产业存在的问题1同种产品生产厂家过多,恶性竞争影响产业发展我国已批准上市的基因工程药物和疫苗绝大多数是多家生产。过多厂家生产同一种基因工程药品势必造成市场过度竞争,使各生产企业的利润下降,同时还导致现有生产能力开工不足,成本增加,使企业不能获得合理利润,无法步入良性发展的轨道,甚至迫使有些企业严重亏损和破产。我国新药研究开发缺乏创新和低水平重复是导致医药产业重复生产的源头。2科技投入明显不足必要的资金投入是加快高科技及其产业发展的基本条件之一。目前,我国R&D经费的投入,仅占国内生产总值的0.5%,远远低于世界上发达国家(占国内生产总值的比例均超过2.0%。如美国2.6%,日本2.87%,德国2.58%,英国2.08%,法国2.42%),甚至也低于同为发展中国家的印度(其R&D经费占国内生产总值的0.89%)。到2000年,即使我国的R&D经费占生产总值达到预定1.5%的目标,也仍然相当程度地落后于发达国家。3技术储备相对不足创新成果不多,创新性的成果需要强大的基础性研究的支撑,只有基础性研究达到相当的广度和深度才可能促成“点”上的突破。由于长期以来资金的投入不足,加上机制、意识等方面的原因,导致我国创新性的成果甚少。虽然近些年来我国基础性研究的经费投入有较大幅度增加,也取得了一些成效,但由于研究的深度和积累不够,研究成果在国际上获得的专利为数不多,加上产学研不能很好的协调,成果转化不够。这些都导致我国自主知识产权的创造性产品不多。4企业管理相对滞后,技术兼经营型人才匮乏我国基因工程制药产业起步较晚,但是起点相对较高。许多企业的关键性生产设备都是从国外进口。然而,在经营管理上与国外相比还有很大的差距。我国大多数基因工程制药企业,虽然在形式上是有限责任公司或股份有限公司,但是企业的经营者一般由企业的所有者出任或委派。企业这种所有权与经营权不分的状况,既不利于企业的长远发展,也不利于企业经营阶层即企业家阶层的形成。5市场竞争无序,行业不正之风严重按国家现行价格规定,药品批发价是出厂价的115%,零售价为批发价的120%。但是,基因工程药物实际营销中,医院一般以国家批发价的70%~85%进药,从而获得零售价的30%~50%的利润,而生产企业的利润只有5%~15%。这种利润不合理分配导致众多制药企业亏损。企业迫于市场压力,主要精力都用在市场竞争上,无力顾及技术创新。另据调查,绝大多数进口基因工程药品的销售价格都大大高于同种国产药品销售价格,而且更为不合理的是,一半以上的进口基因工程药品在我国的售价高于原产国售价。五、我国基因工程制药行业发展趋势结合生物技术的发展趋势和目前市场上基因工程药物的种类分布,我国基因工程药物的发展方向大致如下1)开发针对神经系统、肿瘤、心血管系统、艾滋病及免疫缺陷等重大疾病的多肽、蛋白质和核酸等新生物技术产品。2)选择一批市场前景好的生物技术产品及疫苗、诊断用单克隆