基因检测使临床用药更安全有效

基因检测使临床用药更安全有效张剑萍上海交通大学附属第六人民医院药剂科目录二、CYP2C9、VKORC1与华法林一、CYP2C19与氯吡格雷、奥美拉唑等一、CYP2C19与氯吡格雷、奥美拉唑等CYP2C19基因基因型与表现型：•EM(快代谢型，*1*1)•IM(中间代谢型，*1*2、*1*3)•PM(慢代谢型，*2*2、*2*3、*3*3)•CYP2C19基因存在众多多态性，包括*2，*3，*4…*17…；•检测*2，*3两个位点可覆盖99%以上中国人群。•中国汉族人群中（283个样本），快代谢型占42.4%，中间代谢型占43.4%，慢代谢型占14.2%。††周健,吕虹,康熙雄.中国汉族人群不同性别,年龄,体重指数之间细胞色素氧化酶CYP2C19基因多态性的检测.中国临床药理学与治疗学,2007,12,208-213.质子泵抑制剂抗抑郁药抗癫痫类其他奥美拉唑氟西汀丙咪嗪安定环磷酰胺兰索拉唑西酞普兰吗氯贝胺苯妥英黄体酮泮托拉唑S—西酞普兰曲米帕明依替唑仑苯巴比妥丙戊酸利福平（抗结核）氯吡格雷阿米替林氯米帕明氯巴占那非那韦（HIV蛋白酶抑制剂）氯胍（抗疟疾）伏立康唑（抗真菌）临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物1、氯吡格雷--心内科、肾内科作为一种热门的血小板聚集抑制剂，广泛应用于急性冠状动脉综合征(ACS)和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的抗栓治疗。氯吡格雷是一种前体药物(prodrug)，本身无活性，需代谢转化为活性形式，发挥抗血小板凝集的作用。•【药物名称】氯吡格雷•【商品名】波立维CYP2C19氯吡格雷的临床研究•哈佛医学院，1477例•CYP2C19的基因型与药效密切相关!•携带CYP2C19突变基因患者，氯吡格雷疗效大大降低，心血管事件发生风险显著增高!2010年3月，美国FDA建议患者服用波立维前检测CYP2C19基因型。•波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。•常规剂量的波立维在CYP2C19弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降•弱代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升•CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准•对于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略ACCF/AHA专家共识（2010年6月28日）有一些治疗策略供临床医生参考：−增大弱代谢者氯吡格雷用药剂量;增高负荷剂量（从300mg增加到600mg），并且增大维持剂量（150mg每天），可有效提高血小板抑制率和氯吡格雷抵抗患者的药效；−或考虑换用其它药物治疗，但需充分评估各自的风险与结局必需充分全面衡量上述治疗策略的疗效/安全性，以达到最佳风险-获益比。2011年ESC、ACC更新应用指南2011版ESC指南，第20页2011版ACC指南，第11页两大顶级心脏病学会时隔4年再次更新临床应用指南。与07版指南相比，在抗血小板治疗方面，欧洲心脏病学会（ESC）和美国心脏病学会（ACC）都加入了基因诊断项目，且把这个更新都归为Ⅱb类指导建议（即为可考虑使用的建议类型）。可以看出，两大学会对于基因分型检测在抗血小板治疗中起到的作用持肯定态度且都给予了重视。I类：获益远远大于风险；IIa/b类：获益远大于风险；III类：无获益或有害。病例报告Mr.PJ，47岁在2005年1月被诊断为运动性心绞痛，整个右冠状动脉完全堵塞，并有80%的钝性狭窄。Mr.SM，48岁2006年10月患急性心肌梗死。Mr.PJ——先后共植入了5个支架•2005年2月，医生为他进行经皮冠脉介入手术，植入一个药物缓释支架(2.75mmX16mm)，并开始服用氯吡格雷；•2005年3月，在完全堵塞的右冠状动脉又植入了两个支架(3.0mmX23mm，3.0mmX13mm)；•2005年12月，病人感到胸痛，但冠脉造影未发现血管狭窄；•2007年11月，病人出现了持续性的胸痛和非ST段抬高的心梗。冠脉造影发现在弯曲的支架处出现血栓，只好植入新的药物缓释支架(2.75mmX18mm)；•2009年7月，病人在打曲棍球时，又发生胸痛，并在弯曲的支架处再次发生血栓，入院进行球囊扩张，重新安放支架(2.25mmX12mm)；•2009年8月对病人进行了CYP2C19基因型检测，结果为*2/*2型，这提示他是个氯吡格雷的弱代谢者。因此停用氯吡格雷，改用普拉格雷；•2009年11月接受心脏造影，一切正常。Mr.SM——先后植入了2个支架•2006年10月接受了冠脉扩张手术，并放入了一个金属支架。期间出现心室纤维性颤动，但恢复良好，并开始服用氯吡格雷；•2007年4月，病人开始有运动性胸痛的症状，进而出现长时间缺血性胸痛，转至另一医院治疗，植入了药物缓释支架。•2009年5月，他再次出现急性心肌梗死症状，再次转院，冠状造影发现血管堵塞狭窄，因此在放置支架的地方清除了血栓，同时做了球囊扩张处理；•同年9月进行了CYP2C19的基因型检测，结果发现病人为*2/*2型，意味着他是氯吡格雷的弱代谢者。因此对该患者选择了冠状动脉搭桥手术，手术很成功，术后一直服用阿司匹林。氯吡格雷临床用药指导•慢代谢型患者出现氯吡格雷抵抗的风险非常高。•对于慢代谢患者，调整治疗方案：可考虑使用双倍负荷剂量（600mg）和双倍维持剂量（150mg）；改用其它抗血小板药物治疗，例如普拉格雷；PCI效果不佳者，可考虑改做搭桥手术，并服用其它抗血小板药物；同时应加强临床监测（血小板抑制率）。•治疗胃酸相关疾病三联疗法：PPIs+阿莫西林+克拉霉素/甲硝唑两联疗法：PPIs+阿莫西林2、质子泵抑制剂——消化内科结论：CYP2C19EM型与PM型的血药浓度相差显著，PM患者治愈率大大高于EM型患者。推荐方案：检查患者CYP2C19基因型，根据基因型结果调整给药。Hoursafter40mgomeprazoleMean±95%confidencelimitsofomeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXXAUC:1.1±0.60.6±0.3mg.h/L5.3±2.2奥美拉唑的药代动力学个体差异：病例报告•一位患者，检验出十二指肠溃疡，采用常规剂量的质子泵抑制剂三联法治疗方案，很长时间仍然没有治愈。•经检测发现该病人是细胞色素P4502C19纯合强代谢型（EM），常规剂量的奥美拉唑很快被代谢，从体内清除，达不到有效浓度，因而改用高剂量的奥美拉唑(120mg/天，增加3倍)。治疗2周后，该患者的幽门螺旋杆菌感染和溃疡被治愈。Furutaetal.CLINICALARMACOLOGY&THERAPEUTICS.2000,67(6):684-689.日本，2002目的：快代谢人群找到合适的奥美拉唑的剂量。结论：慢代谢者给予20mg时的AUC与快代谢者给予80mg时的AUC相当。因此，在抗幽门螺旋杆菌引起的胃溃疡中，建议快代谢者的药物剂量最大可以给到80mg每次，每天两次。Biol.Pharm.Bull.25(7)923—927(2002)奥美拉唑临床用药指导•快代谢患者可能出现奥美拉唑疗效不佳，而慢代谢患者疗效较好。•快代谢型患者：适当加大奥美拉唑用药剂量，以提高疗效。•对于中间代谢型患者：建议加强临床监测，常规给药。•对于慢代谢型患者：可按常规剂量给药。二、CYP2C9、VKORC1与华法林华法林：Warfarin•双香豆素类抗凝药；口服，长期服用。•抑制维生素K依赖性凝血因子的活化起到抗凝作用。治疗和预防：•心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓；•心脏瓣膜修复术；•防止髋关节手术静脉血栓；•预防复发性血栓栓塞心房颤动（心率紊乱）。治疗效果出血风险华法林使用的问题•治疗窗窄，有效治疗浓度2.2±0.4μg/mL；•个体化差异大；•药物起效和失效缓慢；•需要频繁调整药物剂量：凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）•国际标准化比值(INR)–INR=(patientPT/meannormalPT)ISI–INR2.0~3.0–需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床使用的易用性。确定华法林剂量需要数周时间，而不良事件高发期在30-60天！运用华法林抗凝治疗的同时，也成倍地增加了患者出血的发生率，甚至是危及生命，尤其是在治疗初期的数周到数月内。据估计，服用华法林的患者中，每年每100人中，平均有15.2人次发生出血副作用，其中致命性的大出血有3.5人次。使用华法林的另一个特点是其稳定剂量在不同种族间及个体间存在着较大差异。与欧洲人相比，中国人对华法林的抗凝作用更为敏感，所需的稳定剂量比欧洲人要低40％-50％，而不同个体间稳定剂量的差异可达20倍以上。基因检测指导华法林用药•CYP2C9：与野生型CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相关[1]。•VKORC1：华法林的作用靶点，VKORC1的基因多态性已显示出对华法林的治疗效果有很大影响[2,3]。1.CaldwellMD,BergRL,etal.Evaluationofgeneticfactorsforwarfarindoseprediction[J].ClinMedRes,2007,5(1):8-16.2.D’AndreaG,D’AmbrosioRL,PernaPDetal.ApolymorphismintheVKORC1geneisassociatedwthaninterindividualvariabilityinthedose-antociagulanteffectofwarfarin[J].Blood,2005,105:645-9.3.RostS,FreginA,IvaskviciusV,etal.MutationsinVKORC1causewarfarinresistanceandmultiplecoagulationfactordeficiencytype2[J].Nature,2004,427(6974):537-41.2007年8月16日，美国FDA批准更新抗凝药物华法林（Coumadin）的产品说明书，要求在警示信息中标明CYP2C9和VKORC1遗传差异可能影响其对该药物的反应。并建议在使用华法林治疗前进行CYP2C9和VKORC1基因检测。基因型预测起始剂量•FDA华法林钠(Coumadin)药品说明书中给出根据CYP2C9和VKORC1基因型可供选择的华法林初始剂量。综合数学模型预测起始剂量•国际华法林药物基因组学联合会（TheInternationalWarfarinPharmaeogeneticsConsortium）通过大量数据，制订了华法林的剂量运算法，它明显优于传统的固定剂量方案。•联合会由4大洲9个国家的21个研究组组成。•共搜集5700例使用华法林治疗的病人，其中5052例INR值在2到3之间的用于本研究的数据分析。Legendforuseofalgorithms:•Ageindecades=1for10-19,2for20-29,etc…•VKORC1G/A=1ifheterozygousforrs9923231,otherwisezero•VKORC1A/A=1ifhomozygousforAatrs9923231,otherwisezero•VKORC1genotypeunknown=1ifrs9923231genotypemissingorunknown,otherwisezero•CYP2C9*1/*2=1ifCYP2C9genotypeis*1/*2,otherwisezero•CYP2C9*1/*3=1ifCYP2C9genotypeis*1/*3,otherwisezero•CYP2C9*2/*2=1ifhomozygousforCYP2C9*2allele,otherwisezero•CYP2C9*2/*3=1ifCYP2C9genotypei