乳化剂

乳剂(emulsions)又称乳浊液，系指两种互不相溶的液体，其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体系。其中一种液体为水或水溶液称为水相，用W表示，另一种是与水不相混溶的有机液体，统称为油相，用O表示。概念在乳剂中以小液滴状态存在的一相称为分散相（dispersedphase)、内相或不连续相，液滴的直径为0.1～100μm；另一相则称为分散介质、外相(externalphase)或连续相。乳剂属热力学不稳定体系，易分成油—水两相，故乳剂中必须加入乳化剂使之稳定。乳剂1.乳剂的组成水相waterphase（W）—水或水溶液；油相oilphase（O）—与水不相混溶的有机液体乳化剂emulsifier—防止油水分层的稳定剂基本组成基本组成其他组成其他组成防腐剂、调味剂等基本型基本型O/WW/O乳剂的种类乳剂的种类复合型复合型W/O/WO/W/O内相外相内相外相水包油油包水水包油包水油包水包油O/W型乳剂W/O型乳剂外观乳白色油状色近似稀释可用水稀释可用油稀释导电性导电不导电或几乎不导电水溶性颜料外相染色内相染色油溶性颜料内相染色外相染色O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别决定乳剂类型的因素是什么？乳化剂的种类乳化剂的性质相体积比(φ)相体积比(φ)＝分散相体积乳剂总体积×100％2.乳剂类型根据粒子大小不同，乳剂可分为普通乳、亚微乳和微乳。1.普通乳(emulsion)2.亚微乳(Submicroemulsion)3.纳米乳（nanoemulusion)(1).普通乳(emulsion)普通乳的粒径较大，通常在1~100m范围，在热力学和动力学上均属于不稳定体系。(2).亚微乳(Submicroemulsion)粒径在0.1~0.5m范围的乳剂称为亚微乳，常作为胃肠外给药的载体。它具有以下特点：◆可提高药物稳定性，降低毒副作用，◆增加体内及经皮吸收，◆使药物缓释、控释或具有靶向性。◆提供高能量的静脉注射脂肪乳，副作用小而药效长的环胞菌素静注脂肪乳均属亚微乳。(3).纳米乳（nanoemulsion)当乳滴粒子小于0.1m时，乳剂处于胶体分散范围，这时光线通过乳剂时不产生折射而是透过乳剂，肉眼可见乳剂为透明液体，这种乳剂称为纳米乳或微乳（microemulsion)或胶团乳(micellaremulsion)，纳米乳粒径在0.01~0.10m范围。该种乳剂中的液滴具有很大的分散度，其总表面积大，表面自由能很高，属于热力学不稳定体系。微乳近年来受到国内外学者的广泛关注，它主要用作药物的胶体性载体，可增大难溶于水药物的溶解性，提高易水解药物的稳定性，也可作为缓释给药系统或靶向给药系统。如环磷酰胺作成O/W型微乳可提高其抗癌活性。德国上市的环孢菌素微乳浓液胶囊剂，其生物利用度较口服溶液剂高，使肾移植的排斥作用发生率降低，目前国内已有类似产品。微乳3.乳剂的特点乳剂临床应用广泛，可以口服、外用、肌肉、静脉注射，其作用特点为：①乳剂中液滴的分散度很大，有利于药物的吸收和药效的发挥，提高生物利用度；②油性药物制成乳剂能保证剂量准确，而且服用方便，如鱼肝油；③水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味，也可加入矫味剂；④外用乳剂可改善药物对皮肤、粘膜的渗透性，减少刺激性；⑤静脉注射乳剂注射后分布较快，药效高，有靶向性。二、乳化剂乳化剂是乳剂的重要组成部分，在乳剂形成、稳定性及药效发挥等方面起着重要作用。加入乳化剂的意义：（1）降低表面张力或表面自由能；（2）形成乳化膜，阻止乳滴合并。乳化剂的基本要求①具有较强的乳化能力。乳化能力是指乳化剂能显著降低油水两相之间的表面张力，并能在乳滴周围形成牢固的乳化膜的能力；②有一定的生理适应能力，无毒，无刺激性，可以口服，外用或注射给药；③受各种因素的影响小。乳剂处方中除药物外，常加有许多其它成分，如酸、碱、辅助乳化剂等，乳化剂应不受这些成分的影响。④稳定性好。目前尚没有一种乳化剂能全部符合上述条件，它可作为选择或评价乳化剂的标准。（一）乳化剂的种类1.表面活性剂类乳化剂2.天然乳化剂3.固体微粒乳化剂4.辅助乳化剂1.表面活性剂类这类乳化剂能显著地降低油水两相间的界面张力，定向排列在液滴周围形成单分子膜，故制成的乳剂稳定性不如天然乳化剂。通常使用混合乳化剂形成复合凝聚膜，增加乳剂的稳定性。⑴阴离子型乳化剂⑵非离子型乳化剂⑴阴离子型乳化剂如硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、油酸钾、硬脂酸钙（W/O）、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸化蓖麻油等，常作为外用乳剂的乳化剂。⑵非离子型乳化剂在药剂学中较为常用，脂肪酸山梨坦（即span类，如20，40，60，80等，W/O型）聚山梨酯（即tween类，如20，40，60，80等，O/W型）、聚氧乙烯脂肪酸酯类（商品名称为Myrj,如Myrj45，49，52等，O/W型）、聚氧乙烯脂肪醇醚类（商品名称为Brij，如Brij30，35，O/W型）、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类（商品名Poloxamer，Pluronic）、非离子型乳化剂单甘油脂肪酸酯、三甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯类和单硬脂酸甘油酯等。非离子型乳化剂口服一般认为没有毒性，用于静脉给药有一定的毒性。其中PluronicF68的毒性很低；一般它们都有轻微的溶血作用，其溶血作用的顺序为：聚氧乙烯脂肪醇醚类聚氧乙烯脂肪酸酯类聚山梨酯类，最后这一类中，溶血作用的顺序为：Tween20Tween60Tween40Tween80。非离子型乳化剂2.天然乳化剂特点：亲水性强，在液滴周围能形成稳定的多分子膜，增加了乳剂的粘度，增加了乳剂的稳定性。因不能或很少降低两相间的界面张力，故用量较大，用手工制备乳剂时作功较多。使用这类乳化剂需加入防腐剂。⑴阿拉伯胶(acacia)是阿拉伯酸的钾、钙、镁盐的混合物，是一种乳化能力较强的O/W型乳化剂，常用浓度为10%~15%，在pH值4~10范围内乳剂稳定。因本品粘度低，单独用作乳化剂制成的乳剂容易分层，常与西黄蓍胶、果胶、琼脂、海藻酸钠等合用。本品适用于乳化植物油或挥发油，广泛应用于内服乳剂。因可在皮肤上存留一层有不适感的薄膜，不作外用乳剂的乳化剂。阿拉伯胶内含有氧化酶，易使其酸败，故用前应在80℃加热30min以破坏之。阿拉伯胶⑵西黄蓍胶(tragacanth)可形成O/W型乳剂，其水溶液具有较高的粘度。pH值5时溶液粘度最大，0.1%溶液为稀胶桨，0.2%~2%溶液呈凝胶状。西黄蓍胶乳化能力较差，很少单独使用，常与阿拉伯胶混合使用，增加乳剂的粘度以免分层。⑶明胶(gelatin)可形成O/W型乳剂，用量为油量的1%~2%，明胶为两性化合物，易受溶液pH值及电解质的影响产生凝聚作用。使用时须加防腐剂。常与阿拉伯胶合用。⑷磷脂(lecithin)由大豆或卵黄中提取，分别称为豆磷脂或卵磷脂，其主要成分均为卵磷脂。本品能显著降低油水间界面张力，乳化作用强，为O/W型乳化剂，常用量1%~3%，可供内服或外用，精制品可供静注。精制的豆磷脂或卵磷脂可与泊洛沙姆188合用，效果更好，常用于制备静脉脂肪乳。磷脂易氧化水解，氧化物有害，需加抗氧剂。⑸杏树胶为杏树分泌的胶汁凝结而成的棕色块状物，用量为2%~4%，乳化能力和粘度均超过阿拉伯胶，可作为阿拉伯胶的代用品。3.固体微粒乳化剂这一类乳化剂为微细不溶性固体粉末，能被油水两相润湿到一定程度，可聚集在油-水界面形成固体微粒膜，不受电解质影响，和非离子表面活性剂合用效果更好。该种乳化剂形成的乳剂类型，决定于固体粉末与水相的接触角θ，θ90°则形成O/W型乳剂，θ90°则形成W/O型乳剂。常用的O/W型乳化剂有氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、硅皂土、白陶土等，W/O型乳化剂有氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、炭黑等。4.辅助乳化剂是指与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性的乳化剂。辅助乳化剂的乳化能力一般很弱或无乳化能力，但能提高乳剂的粘度，并能增加乳化膜的强度，防止乳滴合并。二种类型：⑴增加水相粘度的：HPC、MC、CMC-Ｎa、海藻酸钠、阿拉伯胶、黄原胶、果胶等⑵增加油相粘度的：鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等辅助乳化剂（二）乳化剂选择适宜的乳化剂是制备稳定乳剂的关键。乳化剂的选择应根据乳剂的使用目的、药物的性质、处方的组成、欲制备乳剂的类型、乳化方法等综合考虑，适当选择。O/W型乳剂应选择O/W型乳化剂，W/O型乳剂应选择W/O型乳化剂。1.根据乳剂的类型选择2.根据乳剂的给药途径选择①口服乳剂选用的乳化剂必须无毒，无刺激性，能形成O/W型乳剂，常用高分子化合物或聚山梨酯类为乳化剂。②外用乳剂选用无刺激性的表面活性剂类及固体粉末类乳化剂，O/W型或W/O型均可。常用脂肪酸山梨坦和聚山梨酯类等非离子表面活性剂；软皂、有机胺皂等阴离子表面活性剂亦有应用，软皂碱性强，不能用于破损皮肤。外用乳剂不宜用高分子化合物作乳化剂。3.根据乳化剂的性能选择应选择乳化性能强、性质稳定、受外界因素（如酸碱、盐、pH值等）的影响小、无毒无刺激性的乳化剂。4.混合乳化剂的选择乳化剂混合使用有很多优点：可调节乳化剂的HLB值使其有更好的适应性；增加乳化膜的牢固性，并增加乳剂的粘度，提高乳剂的稳定性。非离子型乳化剂可以混合使用，如聚山梨酯类和脂肪酸山梨坦类，非离子型乳化剂可与离子型乳化剂混合使用，但阴离子型乳化剂和阳离子型乳化剂不能混合使用。4.混合乳化剂的选择乳化剂混合使用必须符合油相对HLB值得需要。如果不知道油相所要求的HLB值，应进行实验测定。先取可混合使用的两种乳化剂按不同比例配成具有不同HLB值的混合乳化剂，用一系列这类混合乳化剂制成一系列乳剂，选出最稳定的乳剂，即可得知该油相最适宜的HLB值。混合乳化剂的选择油相O/W型W/O型油相O/W型W/O型月桂酸16-凡士林94蜂蜡124无水羊毛脂108鲸蜡醇15-硬脂酸15~18-硬脂醇14棉子油105液体石蜡（轻）10.54蓖麻油14-液体石蜡（重）10~124亚油酸16-油酸17-表2-3乳化油相所需的HLB值三、乳剂的形成理论（一）降低表面自由能乳剂属于热力学不稳定分散系统。形成乳剂的水相与油相之间存在界面张力。分散---表面积---表面自由能乳化剂---表面张力---表面自由能---稳定适宜的乳化剂，是形成稳定乳剂的必要条件。乳剂的形成理论(二)形成牢固的乳化膜乳化剂能被吸附于液滴的周围，在降低油、水两相表面张力和表面自由能同时，有规律地排列在液滴表面形成乳化剂膜，阻止液滴合并。乳化膜有三种类型①单分子乳化膜②多分子乳化膜③固体粉末乳化膜乳化膜示意图①单分子乳化膜表面活性剂类乳化剂被吸附于乳滴表面，有规律地定向排列，形成单分子乳化膜，明显地降低了表面张力，并可防止液滴相遇时合并，增加了乳剂的稳定性。离子型表面活性剂乳化剂，形成的单分子乳化膜是离子化的，由于同种电荷相互排斥，阻止乳滴合并，而使乳剂更加稳定。非离子型表面活性剂作乳化剂所形成的单分子乳化膜，由于从溶液中吸附离子，也可以带电。单分子乳化膜②多分子乳化膜高分子化合物作乳化剂可以在分散的乳滴周围形成多分子乳化膜。但并不能有效地降低表面张力，形成的多分子乳化膜象在乳滴周围包了一层衣，能有效地阻碍乳滴的合并。另外，高分子化合物还可增加连续相的粘度，有利于提高乳剂的稳定性，如明胶、阿拉伯胶等。③固体微粒乳化膜固体微粒作乳化剂时，由于它对水相和油相有不同的亲和力，因此对油水两相表面张力有不同程度的降低，在乳化过程中固体微粒被吸附于乳滴表面，形成固体微粒乳化膜，阻止乳滴合并，增加乳剂的稳定性。如二氧化硅、硅皂土、氢氧化镁等。乳剂的形成理论(三)乳化剂对乳剂的类型的影响乳化剂的类型和乳化剂的HLB值；形成乳化膜的牢固性、相容积比、温度、制备方法等。乳化类剂的决定因素：油、水两相的容积比简称相比（phasevolumeratio)。乳